A principal proteína permite a estratégia de choque e kil ‘para a depuração do vírus latente do HIV

Mais de 40 milhões de pessoas em todo o mundo estão vivendo com o HIV -1, o que continua sendo um importante desafio global em saúde devido à capacidade de permanecer silencioso nas células imunológicas, que desenvolve eliminação completa. Pesquisadores da Faculdade de Medicina LKS, Universidade de Hong Kong (HKUMED), identificaram um potencial fator de transcrição de genes, o BRD9, um potencial fator de transcrição de genes para desbloquear o mecanismo por trás do atraso no HIV -1.

estudou Publicado Em Ação da Academia Nacional de CiênciasAssim,

Apesar de mais de quatro décadas de pesquisa, a AIDS continua sendo uma doença difícil de tratar, principalmente devido à natureza altamente variável do HIV -1 globalmente.

“Presença constante de vírus latente HIV -1 Células imunológicas A maior barreira para consertar a AIDS permanece. Também com Terapia anti -retroviral (Art), muitos indivíduos infectados ainda não podem receber uma recuperação completamente “, Professor Chen Zeewei, Professor de Ciência Clínica de Suen Chi-Suraj, Professor de Imunologia e Imunoterapia, Professor, Departamento de Microbiologia, Medicina Clínica, Instituto Hkumed, Hkumed e HKU AIDS.

“Ao rastrear 280 compostos epigenéticos, identificamos primeiro o BRD9 como um participante proeminente na reativação da proteína do HIV latente -1.

Este estudo inovador sugere que, quando outro atraso no HIV -1 é combinado com o agente de reversão (LRA), o BRD 9 exibe um efeito instrutivo significativo na reativação do reservatório de HIV latente do inibidor.

“Essas descobertas aprofundam o conhecimento científico do atraso no HIV e os romances estabeleceram uma base importante para a abordagem terapêutica e precisa, que proporciona esperança a milhões de pessoas que vivem com HIVs em todo o mundo. É sugerido que ative prontamente os remédios combinados para ativar efetivamente a forte sinergia observada entre as barreiras Brd9 e as lras existentes” “”

O principal obstáculo para uma cura é a perseverança do HIV-1 no resto da memória CD4^Assim, Células T. Essas células infectadas têm uma baixa taxa de replicação de genes, capacidade de expansão da vida longa e clonal, dificultando a eliminação. Além disso, as células infectadas desorganizadas mantêm baixos níveis de produção viral, permitindo que eles reconheçam e evitem a resposta imune dos linfócitos T citotóxicos (CTLs), macrófagos e outros sistemas de imunossurvas.

A estratégia “Shock and Kill” conecta o LRA ao tratamento anti -retroviral (ART). O LRA é usado para reativar o HIV latente, as células infectadas são motivadas para produzir vírus, que podem ser direcionados e destruídos pela arte.

Embora vários LRAs tenham sido desenvolvidos para manipular várias rotas epigenéticas e de sinalização, nenhuma delas pode ativar completamente todos os reservatórios latentes do HIV. Os ensaios clínicos mostraram que, apesar da arte, as pessoas que vivem com HIV (PLPH) ainda transportando reservatórios virais práticos de replicação.

É importante identificar os fatores do hospedeiro que controlam o atraso do HIV-1 e entendem suas rotas a jusante para desenvolver remédios mais eficazes de “choque e forno”.

Métodos de pesquisa e conclusões

Para descobrir os novos objetivos dos medicamentos, a equipe de pesquisa examinou 280 candidatos de uma biblioteca de compostos epignéticos quanto à capacidade de reativar o HIV latente -1 em células T infectadas. Os resultados indicaram um inibidor seletivo do BRD9, I-BRD9 como um candidato promissor para reverter o atraso do HIV-1.

A equipe demonstrou que o degradador I-BRD9 e BRD9 inspirou o atraso do HIV-1 no modelo de células T infectadas, separando os PBMCs do PLWL no ART. Além disso, a equipe revelou um forte efeito intencionado entre a proibição conjunta de Brd9 e Brd4 no estimulante do atraso do HIV -1.

O BRD4 foi informado como um dos fatores que controlam o atraso do HIV-1 e seu inibidor, o JQ-1 foi pintado como o HIV-1 LRA. Esses resultados sugerem que a proibição do BRD9 pode ser aplicada simultaneamente e o atraso do HIV-1 pode ser coordenado com outro LRA para obter um melhor impacto no punarciano.

Emacularmente, a equipe de pesquisa descobriu que a LTR viral do BRD9 compete com a proteína TAT HIV-1 pela ligação ao promotor. Esta área do promotor é necessária no início da modulação da transcrição do gene HIV -1 e do atraso do HIV -1. Além disso, com o sequenciamento integrado de DNA de corte e corrida integrado e transcriptômica, a equipe revelou os objetivos celulares a jusante do BRD9, incluindo ATAD2 e MTHFD2, que modifica o atraso do HIV-1.

Juntos, as descobertas do estudo aumentam a compreensão do mecanismo regulatório do HIV -1 Atraso E contribui para o desenvolvimento de estratégias futuras necessárias para corrigir o PLW.