Zheng-yi Chen, Dfhil, co-cientista em laboratórios de Eaton-Peapey, INS e Fredrick Yeats em antropologia, no olho e no ouvido em massa, é o maior autor e participante da resistência a adultos no Journal of Clinical Investigation, “uma dose da Libertação de Libertação do Genome e a função de cafés da MICHE Dech Dech.
P: Como você resume seus estudos para um público comum?
Este estudo fornece um exemplo de uso bem -sucedido da tecnologia de liberalização genética para tratar um modelo de camundongo para a perda auditiva humana.
Desenvolvemos um tratamento de tempo, a liberação de genes que recuperaram a audição e o equilíbrio nos camundongos com uma forma genética de perda auditiva chamada DFNA41, que também é encontrada em humanos.
Utilizamos um vetor viral com um vírus inimigo não -de -rico (AAV) para fornecer ferramentas precisas para genes livres na orelha interna do mouse. Esta libertação removeu especificamente o dano Genético Mantendo o gene saudável.
Como resultado, os ratos recuperaram a audiência e o equilíbrio de longo prazo. Tratar genes protege mais camundongos da hipersensibilidade a Barulho.
À luz do nosso último sucesso usando Terapia genética Para tratar uma forma diferente de perda auditiva genética em crianças (em uma e nos dois ouvidos), acreditamos que este trabalho tem a capacidade de se tornar um tratamento para pacientes com DFNA41.
P: Qual é a pergunta que você estava investigando?
Estávamos verificando se o tratamento de uma dose e a liberação de genes poderiam corrigir uma mutação genética específica e efetivamente (P2RX2 V60l) que causa DFNA41 e se esse tratamento pode restaurar a audição em modelos animais extremos, que simulam melhor as condições da terapia humana.
Queríamos saber se há um benefício maior se a intervenção foi realizada anteriormente. Também queríamos determinar se essa abordagem pode proteger de mais danos causados por ruído alto e disfunção vestibular. Estes são passos decisivos em direção ao nosso objetivo final de poder traduzir esse tratamento com segurança em seres humanos.
P: Quais são os métodos ou abordagens que você usou?
Utilizamos a abordagem de edição de genes com base na tecnologia CRISPR-LAS9, que é entregue pelo vetor AAV2 diretamente no ouvido interno de um modelo de mouse adulto com DFNA41. Nosso objetivo era interromper seletivamente uma versão transformada de P2RX2 Jin sem afetar uma saúde. Isso é muito difícil de realizar, pois existe apenas um único nucleotídeo entre a sequência e mutações dos genes naturais.
Para conseguir isso, projetamos ferramentas de edição genética muito específicas (SACAS9 com o guia de reforço de RNA) que entregamos usando uma injeção mínima de gás através da janela da orelha. Essa abordagem cirúrgica, que foi usada com sucesso em humanos.
Conseguimos a precisão da edição e segurança por meio de sequência genética e análise de tecidos, monitorando a audição e o equilíbrio de alterações ao longo do tempo usando testes de audição e vestíbulos padrão. Também comparamos os efeitos do tratamento de intervenções em diferentes momentos.
Finalmente, procuramos verificar a validade de uma estratégia de edição semelhante nas células -tronco derivadas do paciente humano para avaliar suas capacidades de tradução clínica.
P: O que você encontrou?
Descobrimos que uma injeção para tratar nossa genética no ouvido interno de camundongos adultos com DFNA41 conseguiu interromper a mutação prejudicial em P2RX2 O gene, mantendo o gene natural. O tratamento desta mutação levou à audiência e equilíbrio de longo prazo nos ratos.
Este estudo também mostrou que nossa abordagem é segura, reduzindo os fatores de risco, como influenciar fora do tratamento alvo ou afeta genes que não aqueles que são direcionados-ou a integração viral do DNA.
Também descobrimos que o tratamento é impedir mais perda auditiva causada por alto ruído. Esta conclusão é importante porque esse é o risco de aumentar a perda auditiva da exposição ao ruído a um risco conhecido de pacientes com DFNA41.
Nossa pesquisa também mostrou melhores efeitos terapêuticos do que a intervenção precoce, indicando que uma estratégia semelhante é aplicada aos seres humanos. Conseguimos mostrar que essa abordagem pode ter uma promessa como tratamento humano, pois definimos uma estratégia de edição eficaz e específica nas células -tronco derivadas do paciente que carrega o mesmo boom humano (P2RX2 V60l).
P: Quais são as consequências?
Nosso estudo mostra que a liberação de genes pode ser usada como um tratamento único e permanente para economizar audição e equilíbrio em adultos com distúrbios internos genéticos do ouvido-algo que só poderia ser possível durante o desenvolvimento precoce.
Esta conclusão tem muitos efeitos importantes e pode abrir caminho para as experiências futuras testarem os genes da liberalização dos distúrbios da audição e do equilíbrio.
Primeiro, existe a possibilidade de penetração arapeutica, que explica pela primeira vez que a edição de genes exatos pode efetivamente tratar a perda de audição dominante e progressiva nos ouvidos maduros completamente que nos vestem mais próximos de aplicações realistas em humanos.
Os experimentos atuais estavam em crianças nascidas com surdez. Este estudo mostrou que nossa abordagem pode ser aplicada a pacientes com perda de audiência tardia, da infância à idade adulta. O estudo também encontrou um benefício duplo para salvar o equilíbrio de equilíbrio e proteger contra a perda auditiva de ruído, fornecendo proteção adicional para pessoas com alergias genéticas.
Este trabalho coloca a base para as primeiras experiências do humano para DFNA41, mostrando segurança, benefício e sucesso a longo prazo em células -tronco humanas que carregam a mesma mutação. Essa base também pode ser possível para outras formas de surdez herdada em adultos. O design especial de mutações para o tratamento destaca o crescente potencial de tratar medicamentos cuidadosos para uma mutação genética específica do indivíduo.
P: Quais são as seguintes etapas?
Com base em nossos sucessos de demonstração em camundongos e células -tronco humanas, agora estamos avançando em direção à tradução clínica através de uma série de estudos de IND, com o apoio de uma concessão do Programa de Libertação do Genoma SCGE.
A bolsa apoia dois programas de fabricação de IND para editar tratamento para perda auditiva P2RX2 Mutações e dfna2 devido a KCNQ4 Mutações. Nosso objetivo é concluir estudos de distribuição biológica e tóxica para ensaios clínicos primários dentro de alguns anos.
Estamos trabalhando em conjunto com o Mass General Brigham Institute e o Instituto de Genética e Células Públicas em Mass General Brigham nessa bolsa, bem como os esforços de pesquisa para desenvolver plataformas e observações que acelerem o processo de pesquisa, que facilita o teste de métodos de terapia genética em novos genes.
fonte:
Referência do diário:
Wei, W., E outros. (2025). Uma dose da dose do genoma, o tratamento livre salva funções auditivas e vestidos em camundongos adultos com DFNA41 surdos. Revista de Investigação Clínica. Doi.org/10.1172/jci187872.
