Os cientistas descobrem como reusão ​​o ‘Switch de morte’ molecular do câncer

A divisão alternativa de RNA é como cortar e realizar um editor de filmes da mesma filmagem para criar versões diferentes de um filme. Ao selecionar quais cenas manter e o que deixar de fora, o editor pode produzir um drama, uma comédia ou até mesmo um thriller – todos das mesmas matérias -primas. Da mesma forma, as células dividem o RNA de maneiras diferentes para produzir diferentes tipos de proteínas do mesmo gene, fixando suas funções, dependendo da necessidade. No entanto, quando o câncer escreve o script novamente, o processo se torna assustador, promove o crescimento e a existência do tumor.

Em um estudo recente Informado Na edição de 15 de fevereiro Comunicação da naturezaOs cientistas do Jackson Laboratory (JAX) e da UConn Health não apenas mostraram como o câncer sequestrou esse splicing e RNA fortemente regulamentados para re-trapar, mas também introduziram uma estratégia terapêutica potencial que poderia desacelerar ou encolher para tumores agressivos e difíceis de tratados. A descoberta pode mudar a maneira como tratamos o câncer agressivo, como Câncer de mama triplo negativo Algo mais Tumores cerebraisOnde as opções de tratamento atuais são limitadas.

No coração deste trabalho, sob a liderança de Olga Anczuków, professor associado de Jax e Jax NCI, o Jax Cancer Center tem líder de co-programas, pequenos elementos genéticos chamados de veneno exon, o próprio “interruptor off” da natureza para produção de proteínas. Quando esses exons são incluídos em uma mensagem de RNA, eles desencadeiam sua destruição antes de fazer uma proteína – pressionando a atividade celular prejudicial. Em Células saudáveisRegulamentos de exon envenenados Os principais níveis de proteína, mantendo a maquinaria genética no cheque. Mas no câncer, esse sistema de segurança geralmente falha.

Anczuków e sua equipe, incluindo Nathan Lakelair, um MD/PhD. Os estudantes de pós -graduação do UConn Health e Jackson Laboratory, que lideraram a pesquisa, e Matia Brugiio, pesquisadora de funcionários que contribuiu com sua experiência, descobriu que Câncer Tóxico saída Atividade em um gene importante chamado tra2β. Por exemplo, os níveis de proteína TRA2β crescem dentro de células cancerígenas, fazendo com que o tumor prolifere.

Além disso, a equipe encontrou uma relação entre o exon veneno e os níveis de resultado do paciente. “Mostramos pela primeira vez que baixos níveis de inclusão de exon venenos no TRA2 dos genes estão associados a maus resultados em muitos tipos diferentes de câncer, e especialmente no câncer agressivo e difícil de curar”, disse Anczuków. Isso inclui Câncer de mamaTumores cerebrais, Câncer de ovárioCâncer de pele, leucemias e câncer colorretalAnczuków explicou.

Anczuków, Leclair e Brugiolo foram então ver se eles poderiam incluir o exon veneno nos genes tra2β e reativar o interruptor de kilt. Ele encontrou sua resposta nos peças de RNA centésético dos oligonucleotídeos (asos), que poderiam ser projetados para aumentar a inclusão do exon veneno de maneiras específicas. Quando introduzidos nas células cancerígenas, os ASOs dispararam efetivamente o interruptor genético, deixando a capacidade natural do corpo de degradar o RNA TRA2β adicional e inibir a progressão do tumor.

“Descobrimos que a ASOS poderia promover a inclusão rápida do exon veneno, essencialmente a célula cancerígena pode enganar a célula a fechar seus próprios sinais de crescimento”, disse Lakelair. “Esse exon venenoso age como um reostato, que ajusta rapidamente os níveis de proteína – e pode tornar a ASOS uma terapia altamente precisa e eficaz para o câncer agressivo”.

Curiosamente, quando os pesquisadores removeram completamente a proteína TRA2β usando a edição de genes CRISPR, o tumor continuou a crescer – afirmando que o RNA direcionado em vez da proteína pode ser uma abordagem mais eficaz. Anczuków explicou: “Isso nos diz que o veneno-aczon contendo RNA não apenas silencia o tra2β”. “É provável que exista uma sequência de outras proteínas de ligação ao RNA, levando a um ambiente ainda mais tóxico para células cancerígenas”.

Mais estudos refinarão os tratamentos baseados em ASO e detectarão sua entrega para tumores. No entanto, os dados iniciais sugerem que as ASOs são altamente especializadas e não interferem nas funções celulares normais, fazendo -as prometer candidatos para o tratamento futuro do câncer.