A remoção de um jammer ‘sinal’ de proteína melhora a reação do tumor à imunoterapia

Um “jammer sinalizador” pode melhorar a proibição direcionada da proteína como o tumor reage à imunoterapia. Publicado em hoje NaturezaUm novo estudo Indicar Algumas células cancerígenas usam o sistema anticâncer do corpo de se comunicar com o sistema imunológico como os íons dependentes da tensão da proteína como um jammer de sinal usam o canal 2 (VDAC2).

O papel central imprevisível na pesquisa também sugere que as mitocôndrias, os orgânicos celulares envolvidos na produção de energia, brincam nessa comunicação anticâncer e imune. Essa prova de prova pode orientar a imunoterapia futura ao Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude, que tem sido amplamente resistente a esses tratamentos até agora, incluindo tumores sólidos pediátricos.

Os tumores sólidos bem -sucedidos encontram maneiras de ignorar ou ocultar o sistema imunológico, limitar os efeitos da imunoterapia. Em uma pessoa saudável, as células T encontram células cancerígenas e proteínas interferon-gama, liberam uma poderosa citocina Crescimento do tumorAssim, No entanto, o interferon-gama tem um efeito limitado na morte de tumores diretamente em muitos cânceres, o que interrompe a terapia anticâncer. Os cientistas de St. Jude mostraram que a remoção do VDAC2 pode ajudar a controlar os efeitos do interferon-gama.

A remoção do VDAC2 na presença de interferon-gama levou à morte diretamente da célula cancerígena e tornou o tumor mais inflamatório, tornando o tumor mais enfraquecido para uma variedade de imunoterapia. Esses achados fornecem evidências para o desenvolvimento terapêutico futuro para proteínas como o VDAC2, que têm papéis protetores duplos na morte celular tumoral e recorrência inflamatória de células cancerígenas.

“Apesar da capacidade terapêutica da imunoterapia, muitos pacientes ainda não respondem a ela”, disse Hongbo Chi, PhD, Departamento de Imunologia de St. Jude. “Descobrimos uma maneira muito poderosa de se tornar mais responsável pelas células T e imunoterapia, direcionando proteínas com papéis protetores duplos em tumores”.

Para identificar as proteínas mais responsáveis ​​para ajudar os tumores a se opor à imunoterapia, os pesquisadores usaram telas CRISPR-CAS9 para atingir genes metabólicos em células cancerígenas. Eles então expuseram essas células cancerígenas modificadas ao tratamento de interferon-gama ou células T, para descobrir quais genes dos quais genes reduziram o desenvolvimento de tumores ou promoveram seu assassinato. Através dessas telas, a remoção do VDAC2 do tumor teve um efeito profundo, o que aumentou bastante a sensibilidade à imunoterapia no primeiro modelo resistente de camundongos de câncer de pele, cólon e fígado.

VDAC2 ‘JAMS’ chamadas dentro e fora do tumor

Com esses resultados iniciais, os pesquisadores investigaram como o VDAC2 protege o tumor resistente. Ele mostrou que o telefone celular VDAC2 pode agir como um jammer. Isso impede que as células tumorais recebam chamadas para o sistema imunológico e enviem chamadas. No entanto, quando os cientistas removeram o VDAC2, as células tumorais receberam chamadas de interferon-gama produzida pelas células T, fazendo com que as células tumorais ativem passagens de morte celular. Essas chamadas obtidas permitiram que as células tumorais ativassem as rotas de sinalização “congênitas” de atuação rápida.

Em particular, o direcionamento do VDAC2 fez com que as células tumorais liberassem moléculas inflamatórias chamadas interferon tipo I, que enviaram uma chamada para o sistema imunológico adaptativo de células tumorais, muitas como sistemas imunológicos congênitos mediam reações imunológicas precoces para infecção.

“Geralmente, o interferon do tipo I é produzido como parte do sistema imunológico congênito precoce e atuou perante células imunes adaptativas, como células T, chegada, disse” co-estools Renkiang Sun, PhD, Departamento de Imunologia de St. Jude.

“Ficamos empolgados e surpresos ao saber que esse processo poderia funcionar ao contrário, na forma de células T, através do interferon-gama, um aumento na ativação imune como congênita nas células cancerígenas, o que causou mais efeitos anticâncer.

Um papel inesperado para as mitocôndrias

Inesperadamente, o canal dentro das células cancerígenas era proveniente de mitocôndrias, que possui seu próprio DNA único. As mitocôndrias coordenam os sinais de crescimento e morte relacionados à produção de energia. Quando? Câncer A diminuição do VDAC2, o interferon-gama pode quebrar as mitocôndrias abertas, permitindo que eles liberem seu DNA exclusivo e produzir interferon de gatilho tipo I. Esse DNA mitocondrial ativou o sensor de DNA especial, sinalização de estação de CGAs. As mitocôndrias também liberaram o citocromo C da molécula C, que ativa diretamente as passagens de morte celular, o que faz com que algumas células tumorais se auto-destroem.

“Mostramos que as mitocôndrias são muito mais importantes na imunidade antitumoral do que antes”, disse o co-autor de Yuan, PhD, Departamento de Imunologia de St. Jude. “Ele abre novos caminhos para os pesquisadores modificarem a função mitocondrial no tumor para torná -los mais fracos para imunoterapia e outros tratamentos”.

Atualmente, não há medicamentos para interromper o VDAC2. No entanto, o estudo fornece informações que podem levar aos inibidores do VDAC2 ou a partes de sua rota de sinalização. Ele também atua como uma prova primária para direcionar essas proteínas de jammer sinalizador.

“Nós revelamos um novo tema Alvo potencial de drogas Dentro do tumor “, disse Chi.” Moléculas de sinalização direcionadas que protegem as células tumorais de várias maneiras, como prevenir a inflamação e a morte celular no caso do VDAC2, é uma direção interessante para detectar intervenção médica para tornar os tumores mais responsáveis ​​pelas células T e aumentar a eficácia da imunoterapia. , Assim,