Cientistas tratam doenças genéticas raras com molécula

Pequenas bolhas de gordura que transportam terapia genética repararam com sucesso o DNA nos pulmões e o fígado de animais alfa -1 deficientes em antitricina -um salto promissor em direção ao tratamento de humanos com essa doença rara herdada.

Em um papel Publicado No diário Biotecnologia da naturezaPesquisadores do UT Southwestern Medical Center introduziram Nanopartículas-Holo, as conchas gordurosas geralmente são 100.000 vezes menores que a espessura de um pedaço de papel – que olha e entra em ambos Pulmão E células hepáticas. Isso é importante porque os nanops lipídicos são naturalmente montados no fígado versus outros órgãos e tecidos.

Os camundongos são geneticamente projetados com uma mutação, que causa deficiência de antitricina alfa -1, essas nanopartículas lipídicas seletivas de órgãos deram uma carga útil de terapia genética terapêutica, que afeta 40% das células hepáticas e 10% de células pulmonares da doença. Isso reduziu o nível de proteína incomum associada ao status genético para mais de 80%.

“(Pesquisadores) estão obtendo resultados que não foram obtidos anteriormente”, disse o Dr. Terence Flot, um pneumologista pediátrico e reitor de Massachusetts e Chan Medical School, que não estavam envolvidos no estudo. “Parece muito claro para mim.”

Uma nova abordagem

Alfa -1 é uma deficiência de antitripesina Transtorno genético Perturba os pulmões, fígado ou às vezes ambos. Cerca de 80.000 e 100.000 pessoas nos EUA, todas causadas por mutação no gene Sarpina 1.

Esse gene normalmente produz antitripsina alfa -1, uma proteína produzida no fígado que viaja pelo sangue, para protegê -los da elastagem de neutrófilos, uma enzima liberada durante a inflamação e a infecção. Mas quando a proteína desaparece ou ausente por uma mutação serpina 1, devido à qual causa uma colisão no fígado em vez de atingir os pulmões, a elastagem de neutrófilos corre solta e começa a cozinhar em tecido pulmonar saudável.

O tratamento como a terapia organizacional, que aumenta os níveis de proteína com plasma de doadores saudáveis, pode reduzir os sintomas, mas não há cura para a deficiência de antitripesina alfa -1. Hoje, os cientistas estão analisando a terapia genética como uma nova abordagem.

Este é o lugar onde os lipídios vêm em nanoplashes. Esses herdeiros modernos de lipossomas descobertos na década de 1960 podem ser carregados com quase qualquer tipo de carga, de vacinas (por exemplo, covid -19 tiros) a medicamentos quimioterápicos e antibióticos. Mas quando se trata de terapia genética, um dos maiores desafios é dirigir as nanokanas lipídicas para as células certas na necessidade de reparo.

Fígado-aquele que lida com gordura, quebra e armazenamento de gordura interceptou essas partículas gordurosas, que naturalmente é gravitacional para órgão esponjoso e marrom-avermelhado e é absorvido por suas células, conhecido como hepatócitos.

Para descobrir como fazer uma nanopartícula lipídica que pode abri -la em outros órgãos e tecidos, é um quebra -cabeça Daniel Seguart, professor de engenharia biomédica em UTSW, tentando resolver desde que os Dallas chegaram a uma decadê antes do Instituto de Tecnologia de Massachusetts.

“Quando entrei em 2012 (UTSW), escrevi os cinco principais desafios em um quadro branco da minha área”, disse Sigwart, que liderou o estudo. “Um desses problemas foi que todas as nanopartículas se acumulam no fígado. É muito bom para a doença hepática, mas está obstruindo tratamentos para todo o resto”.

trava e chave

Os NainOps lipídicos têm peças moleculares especiais em suas superfícies que travam as estruturas correspondentes em uma célula, como uma reviravolta significativa em uma trava. Uma vez conectados, a célula desenha a nanopartícula para dentro.

Cigwart e seus colegas pensaram que mudar as partes moleculares para se encaixar em um órgão ou célula específico resolveria nanopatia no fígado. Durante o experimento de muitos anos, eles chegaram a uma receita de nanopatia lipídica que poderia atingir órgãos seletivos.

A nanopatia lipídica, disse Seigwart, geralmente feita de quatro lipídios. Um é um dos aminolipídios ionizáveis que captura em carga genética e a deixa dentro das células. Há outro colesterol. Um terceiro é um fosfolipídeo, emprestado desde os primeiros dias dos lipossomas. E o quarto é um polietileno glicol-lipídeo, que ajuda a manter as partículas estáveis e melhora a maneira como elas viajam pelo corpo. A razão desses componentes afeta o tamanho, tamanho, carga e estabilidade da partícula.

Juntos, os nanops feitos desses quatro lipídios ainda se moviam para o fígado. Mas os pesquisadores descobriram que, se tivessem um quinto casal lipídico-Syllavert, chame-o de um cordão (seu nome químico real é a boca de 74 caracteres)-seria uma belina para os pulmões, ignorando completamente o fígado, disse ele.

Para testar o quão bem essas nanopsanas lipídicas que despejam membros seletivas funcionaram no caso de deficiência de antitripsina alfa -1, Segwart e seus colegas carregaram o pequeno correio gorduroso com um Editor de base Este serpentino mutado corrige um tipo de gene 1 chamado Z.

Os ratos jovens foram geneticamente projetados para deficiência de antitripesina alfa -1, injetada com nanoplings lipídicos fígado e alvo de pulmão. Depois de algumas semanas, Segwart e seus colegas examinaram o fígado e os pulmões de ratos e descobriram que, notavelmente, cerca de 40% de seu Células hepáticas Certo, bem como 10%de suas células pulmonares, especialmente aquelas que reparam os pulmões e produzem um lubrificante chamado surfactante.

“Descobrimos que o nível de melhoria levou a 80% de restauração do fígado normal e cerca de 90% da restauração pulmonar”, disse Sigwart.

Flertando de planos futuros

Como estudo, a Biotech Beam Theraputics, baseada em Boston, anunciou dados iniciais na marcha de um teste clínico em estágio inicial para genes, a terapia gene de deficiência de deficiência de antitripesina alfa -1.

Chamada de feixe -302, essa terapia genética tem como alvo a mutação do gene serpina 1 no fígado, corrige -a para que o Misshap do membro, o alfa -1 seja dobrado corretamente em vez de antitricina.

“O princípio deles é que você precisa tratar o fígado e os pulmões (na deficiência alfa -1 da antitripesina)”, disse o carro alegórico da escola de medicina de Umas Chan. “Há também um corpo de evidência acumulado … que existe algum elemento de doença pulmonar porque a antitripesina alfa -1 mutante feita nos pulmões é prejudicial”.

O órgão seletivo pode fornecer nanops lipídicos direcionados para fornecer uma maneira de tratar o status genético nos pulmões e no fígado, disse o carro alegórico. Mas mais pesquisas exigem entender quanto tempo essa melhoria durará camundongos no sequestro, os efeitos de edição de genes persistem por 32 semanas e quão eficaz essa abordagem pode ser em outros animais. Por exemplo, alfa -1 em furões com deficiência de antitripesina, os cientistas podem executar alguns testes semelhantes, como realizado em humanos.

Segwart disse que ele e seus colegas devem detectar outros modelos animais no futuro. Enquanto isso, ele está entusiasmado com a capacidade de usar o órgão seletivo direcionado à nanopatia lipídica para lidar com outras doenças genéticas, incluindo fibrose cística e diskinsia ciliar primária, um distúrbio raro que afeta pequenas estruturas semelhantes a cabelos que baixam as rotas de ar mais baixas.

Pessoas nascidas com discinesia ciliar primária sofrem de infecções respiratórias crônicas e podem ser órgãos em posições anormais no peito e no abdômen.

A terapia de gravação da Califórnia, que a Seegwart co-estabelecida, já está estudando esses nanopartos lipídicos, que está na forma de veículo de entrega para terapia genética direcionada a ambas as condições. Em março, a empresa recebeu um design de drogas órfãs da Food and Drug Administration para uma investigação fibrose cística terapia genéticaStatus reservado para tratamento promissor destinado a doenças raras.

2025 The Dallas Morning News. Distribuído pela Tribune Material Agency, LLC.