Estudos mostram que as células imunes reduzem a terapia do câncer, desencadeando suas mortes.

Uma equipe de pesquisadores do Memorial Slone Catering Cancer Center (MSK) fez uma descoberta importante sobre por que o projetar geneticamente as células imunes às vezes falha ao terminar o trabalho quando é dado como tratamento de câncer. A nova descoberta destaca a tendência dessas células modificadas de perder eletricidade antes de destruir um tumor completamente ou mesmo a autodestruição. Este é um grande problema, por exemplo, no receptor de antígeno CIEIC (CAR) terapia de células T.

Médico de celular e especialista inicial em desenvolvimento de medicamentos Christopher A. Equipe de pesquisa liderada por Clebnoff, MD descobriu que o engenheiro Células imunológicas Perca a firmeza devido à interação entre uma proteína chamada FAS, que fica em sua superfície, e uma molécula que liga a proteína, chamada ligando FAS (FAS-L). Essa interação ativa o FAS, que causa a autodestruição à célula imunológica (um processo chamado apoptose).

Agora, os pesquisadores descobriram surpreendentemente que o FAS-L é produzido pelas próprias células imunes.

“Nós vamos ao comprimento extraordinário para as células geneticamente engenharia e agora descobrimos que elas tomam as sementes de sua própria destruição”, diz o Dr. Cleannoff. “Eles expressam um nível muito alto de uma molécula que age como uma espada que eles podem usar para cometer suicídio ou eliminar seus irmãos -outras células imunes”.

Esse fenômeno pode interromper a eficácia de vários tipos de tratamentos baseados em células, incluindo o tratamento para cada paciente, como células CAR-T, bem como “longe da prateleira”, como as células geneticamente engenharia naturais do assassino natural (CAR-NK).

Conclusões sobre o FAS-L explicou como reorganizar as células T e outras células imunes para evitar essa perda fatal. A terapia celular pode ser capaz de trabalhar mais continuamente para os pacientes, impedindo a sinalização interativa entre FAS e FAS-L.

Procurar Foi relatado em 22 de julho Câncer de natureza: “A firmeza dos linfócitos de engenheiros de carro é governada por um circuito autoregulatório de ligantes-fas do FAS-FAS”

Detecção do local de produção da Fas-Ligand e efeito na terapia celular

Os pesquisadores admitiram pela primeira vez que o FAS-L é fabricado por células tumorais ou células que os envolvem e as apoiam-como parte de uma defesa contra o ataque de replicação. Mas ele não tinha evidências concretas que apoiassem essa noção.

Para detectar a fonte do FAS-L, uma equipe de especialistas em MSK de vários indivíduos criou uma expressão de célula única “atlas” usando células de mais de 50 pacientes com diversos tipos de câncer. A terapia celular CAR-T incluída na análise foi uma coleção de amostras de pacientes que receberam.

A análise revelou algumas conclusões importantes sobre o FAS-L:

1. As células T e as próprias células NK são as principais fontes do FAS-L. (É verdade mesmo depois de ser engenheiro.)
2. A presença de FAS-L geralmente foi suficiente para eliminar as células CAR-T e engenhar células NK.
3. Significativamente, as células Car-T e NK não requerem o FAS-L para destruir células cancerígenas.

“Estudamos para o câncer, o efeito do Fas-ligante na medicina parece estritamente negativo-como uma quebra, que controla a longevidade das células de engenheiro”, explica o Dr. Clabnoff. “Queríamos descobrir como desativar o FAS-L para aumentar o poder da imunoterapia celular”.

Exigindo bloquear sinais entre os receptores Fas-ligando e FAS

Com base nessas conclusões surpreendentes, os pesquisadores desenvolveram uma técnica de engenharia genética para bloquear o sinal entre o FAS-L e o FAS. Ele criou um receptor de chamariz chamado FAS-DNR, que liga o FAS-L, mas não aciona o processo de autodestruição. Quando esse receptor de chamariz foi adicionado às células Car-T e Car-NK humanas, as células duraram muito e tinham mais poder contra o tumor.

“Quando gritamos as células Car-T e Car-NK com esses receptores de engodo, eles são protegidos da apoptose, sempre que uma grande quantidade de engajamento de ingressos e ingressos”. Fi yiPhD, parceiro de pesquisa no Clebnoff Lab e os primeiros autores do estudo.

O Dr. Clabnoff diz que o uso de receptores do FAS-DNR do engodo pode ser aplicado aproximadamente, melhora na terapia celular para muitos tipos de câncer. A estratégia de bloquear a ativação do FAS já está sendo incluída em ensaios clínicos. Mas o FAS-L está nas células imunológicas para saber que seus efeitos se tornam mais fáceis de negar.

Dr. “Isso nos permite recuperar o desafio da firmeza com as células de engenharia”, diz Clabnoff, antes de retornar ao paciente. “

O Dr. Clebnoff creditou a equipe de pesquisadores da MSK, que produziram a busca, incluindo colegas especialistas em imunobiologia e terapia de vela, incluindo Catherine Hsu, MD, PhD, JA Park, MD e Anthony Danian, MD, MD e Expertos de Biologia Computacional, incluindo blackballs, Phds.

“Foi um apoio extraordinário liderado pela FEI e foi permitido pelo ambiente único na MSK em muitos departamentos”, diz Clabnoff.