Nosso cérebro depende de uma rede estritamente apreendida de neurônios, sinais e barreiras preventivas que funcionam sem problemas. Essa configuração complexa suporta todo o pensamento, memória e movimento que fazemos. Mas com a nossa idade, ou em determinadas circunstâncias, esse sistema pode entrar em colapso.
Doenças degenerativas neurológicas, como a doença de Alzheimer, Parkinson e esclerose lateral atrófica (ALS), prejudicam lentamente os neurônios e, ao longo do tempo, essas condições levam à perda severa de memória, confusão e perda de independência. Apesar dos contratos de pesquisa, os mecanismos exatos que levam essas doenças permaneceram longe.
A mudança da visão tradicional dos neurônios das doenças cerebrais, dois estudos foram publicados recentemente em Progresso científico e Neurociência naturalApresente uma nova peça convincente desse quebra -cabeça. A diferença na busca das equipes revela uma possibilidade incrível: e se o problema começar muito tempo antes da morte dos neurônios?
Estudos indicam que o dano à barreira sanguínea ao cérebro (BBB) pode realmente ser o primeiro dominó a cair em doenças degenerativas neurológicas.
A primeira linha de defesa
O BBB é um dos mais importantes proteção cerebral. Consiste nas células de revestimento empacotadas firmemente que alinham os vasos sanguíneos no cérebro. Sua missão é preservar o portal: permitindo nutrientes biológicos, mantendo as toxinas e as células e células imunes prejudiciais.
“As células de revestimento são as primeiras células expostas ao que comemos, as infecções que carregamos ou mesmo os medicamentos que tomamos”. Progresso científico Ele disse, e disse. “Se essas células ficarem inflamadas ou danificadas, a barreira vazar. Quando isso acontece, as substâncias nocivas podem entrar no cérebro e levar à inflamação”.
Essa inflamação, por sua vez, pode levar à morte de células nervosas, causando perda de memória e diminuição cognitiva – as características distintas de doenças como a de Alzheimer e a demência frontal (FTD).
Útil e prejudicial
O TDP-43 regula o RNA e garante a expressão genética apropriada dentro das células em um processo chamado fixação. Sob condições de saúde, está localizado no núcleo celular. Mas em pessoas com doenças degenerativas neurológicas, é gratuito.
“Se se acumular no citoplasma, começa a formar grupos tóxicos que podem se espalhar de uma célula para outra”, disse Cheemala. Enquanto esses grupos foram estudados principalmente nas células nervosas, os pesquisadores estão se perguntando se os cobertores que compõem o BBB também são afetados.
“O TDP-43 foi encontrado em quase todas as células do corpo, não apenas no cérebro. Ele foi descoberto na pele, fígado e rins, até mesmo nos órgãos genitais”, disse Jimin Sarderran.
Vazamento
Para investigar, os ratos geneticamente modificados usam uma mutação que causa a doença Tardbp O gene que codifica TDP-43. “Mesmo uma mutação pontual única no TDP-43 nas células de revestimento foi suficiente para causar vazamento de BBB, encefalite e alterações comportamentais em camundongos”, disse Cheemala. Com a idade, esses ratos mostraram um aumento no vazamento de moléculas da corrente sanguínea para o cérebro, evidência de uma barreira medicamentosa.
Os pesquisadores descobriram que as principais proteínas que carregam BBB juntas, como claudina-5 e ve-caderina, foram perdidas, permitindo que as moléculas da corrente sanguínea vazassem para o tecido cerebral. Esses ratos também ofereceram problemas de memória. A equipe também alcançou corantes fluorescentes, rastreando sua penetração no cérebro, analisando alterações na estrutura e formando a proteína do BBB para verificar seus resultados.
“Esta mutação existe do desenvolvimento inicial, mesmo antes do nascimento”, disse Sarider. “Esses camundongos não evoluem de doenças cerebrais claras, mas têm anormalidades nos vasos sanguíneos. Isso indica desequilíbrio vascular como um potencial impulsionador precoce para a degeneração nervosa”.
O relacionamento humano
A equipe também analisou mais de 130.000 núcleos individuais para células cerebrais de amostras de cérebro humano após a morte de 92 doadores entre 20 e 98 anos, incluindo indivíduos saudáveis e aqueles que sofrem de algumas condições degenerativas nervosas. Eles uniram RNA e proteínas nucleares no nível de um núcleo e examinaram alterações moleculares em várias células cerebrais. “Observamos especificamente os níveis de TDP-43 nos núcleos das células gerais. Nas amostras do paciente, o TDP-43 nuclear foi significativamente reduzido em comparação com os controles de saúde”, disse Cheemala.
Os resultados refletem os resultados do modelo de mouse. A perda de TDP-43 causa a desintegração da catenina de gato, o que aumenta os sinais inflamatórios. A equipe também identificou um conjunto específico de células ciliadas danificadas que contêm baixo TDP-43 e alta inflamação, indicando que ele passou da manutenção para os danos.
No entanto, dados humanos vieram com avisos. “Os estudos pós -Death são limitados devido ao contraste na qualidade do tecido e do tempo”, disse Sarider. “Mas a combinação daqueles com modelos de controle é muito mais forte”.
Ele acrescentou: “Será importante saber se esse padrão de revestimento vazio é específico para doenças degenerativas neurológicas ou uma resposta mais geral ao cérebro. O estudo de condições não -genéticas, como esclerose múltipla ou lesão cerebral dolorosa, pode ajudar a esclarecer isso”.
Oportunidade de detecção precoce
Os resultados abrem uma janela para diagnóstico e prevenção precoces. “É convincente acreditar que a doença que somos considerados há muito tempo é específica nos neurônios pode realmente começar nos vasos sanguíneos”, disse Sarderran.
A equipe agora está trabalhando em potenciais indicadores vitais baseados no sangue, especialmente as proteínas organizadas pelo TDP-43 e podem ser secretadas na corrente sanguínea quando as células mantas são afetadas.
“Um dos candidatos é o hdglf2, uma proteína que muda quando a função TDP-43 é perdida. Se pudermos descobrir isso no sangue, podemos determinar o número de anos que um indivíduo que está em risco tem antes do aparecimento de seus sintomas, disse Cheemala.
Os pesquisadores também exploram se os exossomos – pequenas moléculas que começam nas células, que podem transportar assinaturas de proteínas distintas de vasos sanguíneos danificados – podem atuar como indicadores iniciais da doença. Isso pode levar a testes não invasivos para diagnosticar doenças degenerativas neurológicas em seus estágios silenciosos, antes que os sintomas apareçam por um longo tempo, enquanto as intervenções ainda podem ser eficazes.
Manjeera Gowravaram possui doutorado em Bioquímica do RNA e trabalha como escritor de ciências independente.
Publicado 25 de maio de 2025 05:00
