Os novos antibióticos para as bactérias da parada de peptídeos vinculando, pois não havia remédio antes

Larrisidina atinge bactérias resistentes a drogas, onde outros falham por sequestrar o ribossomo em um novo local, ignorando as defesas e abrindo a porta para uma nova geração de antibióticos.

Peptídeo em forma de lariosidina, com propriedades de antibióticos promissores. (Desenho: Dmitry Travin e Tori Policanov). pesquisar: Antibióticos amplos de peptídeo alvo ribossomo bacteriano

Pesquisadores da McMaster University, em cooperação com pesquisadores da Universidade de Illinois em Chicago, descobriram fortes antibióticos que poderiam matar uma ampla gama de bactérias, incluindo resistência aos antibióticos atuais. Eles publicaram os resultados na revista natureza.

fundo

Resistência a antibióticos Ocorre quando as bactérias se desenvolvem e resistem aos antibióticos existentes. É uma grande crise geral de saúde em todo o mundo que dificulta o tratamento de infecções bacterianas. Mais de 4,5 milhões de mortes ocorreram devido à resistência a antibióticos em 2019.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) atribuiu as bactérias negativas ao grama como uma ameaça decisiva devido à sua capacidade de desenvolver e espalhar resistência aos antibióticos, tornando -se uma prioridade máxima para descobrir novos medicamentos antibacterianos.

Vários antibióticos demonstraram pelo bitteide produzido por micróbios altos eficácia No tratamento de infecções bacterianas. A maioria desses antibióticos é produzida fora do ribossomo, que é a estrutura celular responsável pela síntese de proteínas, por meio de síntese de peptídeos especializada criptografada na genômica microbiana que produz antibióticos.

Os BIBLIOS que são fabricados e focados e baseados após a mudança para a popularidade rapidamente são obtidos como uma nova categoria de antibióticos. Os ajustes são determinados após a tradução da forma tridimensional desses peptídeos, o que facilita suas reações com as proteínas direcionadas e protege -as da deterioração pela peptidase celular.

Lasso são moléculas biológicas com uma dobra distinta e estruturalmente restrita que pertence à categoria peptídica que foi fabricada após o ribossomo. Os peptídeos LASO trabalham em vários objetivos bacterianos. No entanto, nenhum deles foi identificado como direcionado ao ribossomo bacteriano.

Nesta natureza Um artigo, o professor Jerry Wright, da McMaster University, e sua equipe relataram identificar um novo Petid Laso chamado lariosidina que funciona como antibióticos amplos de espectro, visando o ribossomo bacteriano no local de Farid.

Mais importante, a lariosidina não impede a síntese de proteínas apenas ao interferir no deslocamento, mas também leva a erros de tradução (envolvidos), dando -lhe um mecanismo de ação dupla.

Os pesquisadores observam que a Laureosidin atende a três critérios principais para a seguinte geração: uma nova estrutura, um novo local de link e um mecanismo distinto para o trabalho.

Antibióticos em forma de laço compartilhados pela resistência EIC evitada a medicamentos padrãoEle toca

o estudo

Os pesquisadores criaram um grupo de cepas bacterianas ambientais plantando -as em laboratório por cerca de um ano. Uma cultura tão longa permitiu o crescimento das bactérias mais lentas que poderiam ter sido perdidas.

Eles prepararam trechos de metanol de colônias bacterianas individuais e testadas contra múltiplas bactérias medicamentosas. Isso levou à identificação de Petid Laso, a lariosidina, que foi produzida por uma espécie de bactéria do solo chamada Paenibacillus.

Ao conduzir uma série de experimentos químicos bioquímicos e estruturais, eles descobriram que a larosidina é capaz de matar uma ampla gama de bactérias, incluindo cepas resistentes a drogas, inibindo a síntese da proteína RIBI.

Eles também descobriram que a Laureosidina está ligada a um local único na pequena sub -unidade do ribossomo bacteriano, que é claramente distinguido dos locais de trabalho antibióticos existentes direcionados à sub -unidade de ribossomo. Este local de conexão exclusivo permitiu à aririaidina contornar os mecanismos de defesa que desenvolveram bactérias para resistir a outros medicamentos.

A posição de ligação desta costela depende principalmente de interações com a espinha dorsal do RNA em vez de neociogiops, tornando -a menos vulnerável à resistência causada pelas mutações no local do link.

Em cepas bacterianas que são adaptadas com o laboratório com uma ópera de DNA reforçada única, os pesquisadores identificaram mutações espontâneas automáticas raras no 16S riba, o que reduziu a sensibilidade da larosidina-homonesa à saúde do ribossomo como objetivo.

A equipe enfatizou que o desenvolvimento de antibióticos que operam em locais uniformes de ribossomo fornece uma maneira de superar mecanismos de resistência comuns.

Os pesquisadores também observaram, permitiu que a estrutura única da ariosidina superasse os desafios que outros antibióticos geralmente enfrentam ao direcionar o ribossomo bacteriano. Mecanicamente, os antibióticos entram inicialmente na célula bacteriana através dos tanques, a fim de evitar a síntese de proteínas, especificamente o ribossomo. No entanto, as bactérias podem alterar ou remover esses navios -tanque para impedir que os antibióticos entrem.

A forte carga positiva da anrosidina, por outro lado, permitiu entrar na célula bacteriana diretamente através da membrana sem a necessidade de transportadores. Esse recurso específico fez da lariosidina um antibiótico amplo.

Como a lariosidina vai além da necessidade de certos portadores, ela pode entrar em uma ampla gama de espécies bacterianas, o que reduz a possibilidade de desenvolver resistência através de mecanismos de portadores.

Usando um modelo de mouse ACINEETOBACTER BAUMANNII Infecção, os pesquisadores mostraram que a larosidina é capaz de reduzir significativamente a carga bacteriana em diferentes órgãos. Eles também descobriram que o peptídeo tem uma baixa tendência a gerar resistência espontânea e não tem efeitos tóxicos das células nas células humanas.

Sua atividade antimicrobiana foi mais forte nos meios limitados de nutrientes que imitam os ambientes do hospedeiro, indicando a melhoria das capacidades clínicas em comparação com os testes de sensibilidade padrão em meios ricos.

Essa eficácia parcialmente aprimorada tem sido associada à presença de bicarbonato, o que aumenta o potencial da membrana bacteriana e aprimora a Laureusidina carregada positivamente.

Todas essas características fizeram de Larrisidin um candidato promissor para um desenvolvimento adicional em antibióticos clínicos para tratar infecções resistentes a medicamentos bacterianos graves.

O estudo também identificou isoforma estruturalmente relevante, LAR-B (LAR-B), que contém uma ligação adicional de ezoptida e uma formação marrom de migração dupla. Isso pode melhorar a estabilidade da molécula e representa o LAR-B como o fundador de uma nova categoria (Classe V) de Lasso.

Ao conduzir a análise biológica da genômica bacteriana disponível, os pesquisadores sugeriram que pode haver peptídeos LASO que visam outro ribossomo que deve ser descoberto na natureza.

Eles identificaram dezenas de genes semelhantes a genes biológicos (BGCs) através de múltiplas bactérias bacterianas, incluindo bactérias actinicotta, osso e proteínas, indicando uma ampla distribuição evolutiva dessas escalas antibióticas.

Os pesquisadores descrevem a lariosidina como o primeiro membro de uma família que não é reconhecida pelos bittículas de Laso visando o ribossomo, com a possibilidade de descobrir isótopos mais poderosos.

Os pesquisadores estão agora desenvolvendo estratégias de modificação do LASSO e sua produção em grandes quantidades de desenvolvimento clínico.