Descoberto em Salamanca uma nova abordagem terapêutica para câncer de pulmão
O câncer de pulmão é a principal causa de mortalidade por câncer, com cerca de dois milhões de mortes anualmente em todo o mundo. Mutações no gene KRAS, presentes em aproximadamente 25% dos adenocarcinomas pulmonares, foram historicamente considerados não suscetíveis ao tratamento. Embora nos últimos anos os primeiros inibidores diretos dos KRAs tenham sido aprovados, como Sotorasib e Adogramib, menos de 50% dos pacientes respondem a esses medicamentos e a maioria desenvolve resistência em alguns meses, sem melhorias significativas na sobrevida global em relação à quimioterapia convencional.
A principal causa de baixa eficácia na clínica é a resistência a esses medicamentos, que podem surgir em pouco tempo após sua administração ao paciente. A maioria dos mecanismos de resistência identificados até hoje concorda com a reativação da via de sinalização MAPK, fundamental para o crescimento do tumor. No entanto, as tentativas de inibir diretamente os componentes dessa rota (RAF, MEK, ERK) falharam na clínica devido à sua alta toxicidade nos pacientes.
Um novo alvo: proteínas ETV4 e ETV5
A equipe de pesquisa identificou proteínas ETV4 e ETV5, reguladas pela rota MAPK e superexposta no câncer de pulmão, como fatores -chave na progressão do tumor e pelo aparecimento de resistência dos tratamentos. Estudos pré -clínicos mostram que a inibição simultânea de ETV4 e ETV5 reduz a proliferação de células tumorais e restaura a sensibilidade aos inibidores de KRAS, mesmo em modelos resistentes.
Ao contrário da inibição direta da rota MAPK, a inibição do ETV4/ETV5 é planejada muito menos tóxica, uma vez que essas proteínas estão principalmente associadas ao desenvolvimento embrionário e processos de fertilidade, e seu papel nos adultos é limitado.
Objetivos do projeto
O desenvolvimento do projeto de uma abordagem terapêutica para câncer de pulmão com mutações no gene KRAS através da inibição das proteínas PEA3, financiadas pela Fundação Científica da AECC, é estruturada em quatro grandes objetivos:
-Deentate o mecanismo de ação de ETV4 e ETV5 como fatores de transcrição oncogênicos através de técnicas de sequenciamento genômico e proteômico.
-Derente e valide um biomarcador de ativação da estrada MAPK, que permite uma melhor estratificação de pacientes e detecção de resistência rápida.
Avalie o valor terapêutico da inibição do ETV4/ETV5 em modelos experimentais avançados, incluindo camundongos geneticamente modificados e xenoinjetores derivados do paciente.
-Desenvolvi uma estratégia farmacológica para inibir especificamente ETV4 e ETV5.
O projeto usará tecnologias de vanguarda como RNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seq e compostos químicos para identificar medicamentos candidatos. Além disso, é esperada a validação de biomarcadores em amostras clínicas e modelos animais, bem como o desenvolvimento de patentes para o biomarcador e para os compostos identificados, em colaboração com o Escritório de Transferência de Tecnologia da CSIC.
Impacto clínico e social
A implementação dessa estratégia pode revolucionar o tratamento do câncer de pulmão com mutações no KRAS, oferecendo uma alternativa eficaz e menos tóxica para pacientes que desenvolvem resistência aos tratamentos atuais. Além disso, a identificação de um biomarcador universal para a reativação da rota MAPK facilitaria a tomada de decisão terapêutica e otimizaria os recursos de saúde, com um impacto potencial na sobrevivência e na qualidade de vida de milhares de pacientes todos os anos.
“Nossa abordagem inovadora tem o potencial de mudar o paradigma terapêutico no câncer de pulmão com mutações no KRAS, superando a principal barreira atual: a resistência aos tratamentos”, diz o Dr. Droseten.
Inovação e futuro
O desenvolvimento de terapias combinadas endereçadas ao KRAS e ETV4/ETV5 representa um avanço disruptivo em oncologia, com possibilidades de aplicação em outros tumores acionados pela rota MAPK. Os resultados deste projeto poderiam não apenas melhorar significativamente a sobrevivência dos pacientes, mas também abrir novas linhas de pesquisa e colaboração no campo do câncer.
