Qual é o processo de absorção oral de medicamentos e como a equação da FA evoluiu?
A absorção oral de medicamentos começa com um gerenciamento de medicamentos, seguido de um processo de desintegração rápida. O medicamento é então liberado da fórmula, dissolvido no líquido intestinal, e a membrana intestinal é permeada.
A equação de Noyes-Witney descreve o processo de fusão, enquanto segue o processo de motor de primeira classe. A parte da dose absorvente (FA) pode ser calculada combinando essas equações.
O desenvolvimento da equação da FA tem uma longa história. A equação de Noyes-Witney foi oferecida em 1897, seguida pelo conceito de capacidade de absorção em 1985. Em 1993, o modelo de fluxo foi apresentado pelo Professor Ameidon Group e, em 1995, o sistema de classificação de medicamentos biológicos (BCS) foi desenvolvido.
Quase ao mesmo tempo, foram sugeridos conceitos como a dose máxima absorvível e um modelo de cruzamento absorvente fragmentado. Em 1999, foi apresentada a classificação da etapa de classificação. A equação da FA foi criada recentemente em 2009, o que levou ao sistema de rating inglesa de 2010, conhecido como FARLS.
Qual é o modelo de três colunas para absorção de medicamentos e como a compatibilidade, a permeabilidade e a solúvel afetam a absorção?
O modelo de balde explica a absorção oral de medicamentos com base em diferentes fatores de limite. O primeiro caso é a absorção da taxa de fusão, onde a taxa de fusão é muito lenta enquanto a taxa de permeação é rápida. Nesse caso, a absorção oral é determinada pela velocidade da solução de drogas.
O segundo caso é absorver a permeabilidade limitada, pois o processo de fusão ocorre rapidamente, mas o processo de permeação é lento. Como resultado, as moléculas de medicamento se acumulam no líquido intestinal e são gradualmente absorvidas pelo corpo.
O terceiro e mais importante caso na descoberta e desenvolvimento de medicamentos modernos é a absorção limitada. Nesse caso, a quantidade máxima do medicamento que pode se dissolver no líquido intestinal depende de sua solubilidade, que inclui formas cristalinas e indiferentes.
Ao fornecer uma fórmula de dispersão sólida, a concentração da separação de fases é determinada pela concentração máxima do medicamento. Quando um medicamento de cristal é dado, o foco da droga é ditado pelo derretimento cristalino.
Nesse caso, a absorção de drogas é determinada pela boca através do resultado da fusão e permeabilidade. Compreender o componente de permeabilidade é necessário para analisar o efeito da erosão das partículas, que é a chave para a eficiência da absorção de medicamentos.
Qual é a equação de Peff e como ajuda a entender a absorção oral de drogas?
A equação de Peff descreve a permeabilidade efetiva das moléculas de drogas através da parede intestinal. Após o derretimento na fase a granel, as moléculas de medicamento são permeadas pela primeira vez através da camada de água injustificada, que possui uma área de cerca de 300 ومر m e está localizada na superfície da parede intestinal. Depois disso, eles passam pela membrana epitelial.
Como o processo de permeação ocorre em sucessão através da camada de água injustificada e da membrana epitelial, o PEFF é esse processo. Inclui termos da permeabilidade da camada de água injustificada e da membrana epitelial, bem como da FU, a fratura livre da droga nos fluidos intestinais. Como o líquido intestinal contém micelas amarelas, a única parte do medicamento está disponível para intervir através da membrana epitelial.
A equação de Peff é necessária para entender a absorção oral de drogas. Além da equação da FA, ajuda a extrair uma árvore de decisão para determinar a etapa para reduzir a taxa de absorção de medicamentos. A equação da FA inclui um sistema de classificação de medicamentos bípede (BCS) e a categoria de medicamentos com base em números de dose e números de permeação. Se a taxa de dissolução for muito lenta, a absorção será limitada a se dissolver.
Na absorção da permeabilidade limitada, o processo pode ser classificado mais como limitado pela membrana epitelial ou camada de água ilimitada limitada. Da mesma forma, a absorção limitada de solúvel pode ser dividida em casos em que a permeabilidade da membrana epitelial ou a permeabilidade da camada de água não distribuída é o fator especificado. Neste último caso, o efeito de estimular partículas afeta significativamente a absorção de medicamentos.
Crédito da imagem: Pionamento
Qual é o efeito da deriva de partículas e como foi descoberta no desenvolvimento da droga?
Sugeri pela primeira vez o conceito de efeito da deriva de partículas em 2010 com base na minha experiência no mundo real na descoberta e desenvolvimento de medicamentos, especialmente enquanto trabalhava na Pfizer. Percebi uma direção inesperada durante os estudos de calibração da dose, pois analisamos como os pontos fortes da dose afetam a absorção.
Teórico, quando aumentamos a dose, a dose do platô com um valor conhecido como dose máxima absorvível. No entanto, nos dados clínicos e de peixes reais (TK), a dose absorvida além desse teto teórico, especialmente quando o tamanho das partículas foi reduzido. Isso indica que algo estava faltando em nossa compreensão teórica da absorção de drogas.
Em absorção limitada, o fluxo de absorção é geralmente determinado pelo derretimento do medicamento multiplicador. No entanto, na realidade em vão Estudos, aumento da força da dose e reduzem o tamanho das partículas para um fluxo de absorção mais alto, embora a solubilidade tenha sido inalterada.
Esse efeito só foi observado quando a absorção foi limitada devido à permeabilidade da camada de água injustificada e não quando foi limitada pela permeabilidade da membrana epitelial. Isso me levou a concluir que a permeabilidade da camada de água injustificada deve ter aumentado, o que contradiz a suposição de que as moléculas de drogas estão presentes apenas no estágio solto.
A principal percepção era que as moléculas microscópicas poderiam penetrar na camada de água injustificada, o que aumenta a taxa de transporte de massa. Para confirmar isso, olhei para a literatura. Vários estudos descobriram que existe grande parte das moléculas de drogas dentro do espaço ilusório, o que prova que as moléculas microscópicas não apenas permanecem no estágio solto, mas também se movem ativamente para a camada de água injustificada.
Como a equação de Peff prevê e qual o papel do efeito das partículas na melhoria de sua precisão?
A equação de PEFF FA (a parte da dose humana) é prevista com base nas principais propriedades físicas e químicas, como PKA, solubilidade fundamental, coeficiente de divisão de micelas amarelas, permeabilidade negativa de células negativas (PTrans0). O valor do próprio PTRANS0 deve ser o mesmo do registro do veículo.
Ao desenhar as proporções clínicas de FA FA no eixo horizontal e nos valores de FA no eixo vertical, notei inicialmente muitas fraquezas, especialmente para casos que envolvem altas doses e partículas precisas. Essas contradições sugeriram que o modelo padrão carece de um fator importante.
Ao combinar o efeito das partículas das partículas no modelo, a precisão das previsões melhorou significativamente. Esses resultados foram publicados em 2011 e continuaram a coletar dados clínicos adicionais depois disso. Ao comparar esses novos pontos de dados com os valores esperados, a capacidade de prever permanece consistente, o que aumenta minha confiança nas equações de FA e PEFF.
No entanto, essas equações se aplicam a casos simples e não famosos. A previsão da FA em casos de saturação-como aqueles que envolvem combinações de dispersão sólida, fachadas de programação de aplicações sólidas ou fachadas de programação de aplicativos não cristalizadas-são mais desafiadores. Atualmente, são feitos esforços para melhorar essas previsões usando No laboratório Dados, mas a modelagem exata da saturação ainda é difícil.
Como o tamanho das partículas afeta a capacidade de resolver e por que é importante explicar cuidadosamente as medidas dos méritos?
Ao contrário das suposições comuns, reduzir o tamanho das partículas não excede significativamente a solubilidade. Dados experimentais mostram que, mesmo quando o tamanho das partículas é reduzido para menos de 200 nanômetros, o solúvel relativo é de apenas 10 %. Muitos estudos bem documentados confirmam que a solubilidade ainda não é amplamente afetada por uma redução no tamanho das partículas, pelo menos nesse nanômetro.
Ao medir a solubilidade usando métodos de filtragem, a interpretação precisa dos dados é necessária. As membranas de filtragem dos tamanhos dos poros geralmente têm cerca de 0,2 ور m (200 nm). Se apenas parte das moléculas do medicamento for passada através do filtro, a concentração do medicamento no filtro pode parecer artificialmente alta, o que leva a um exagero na estimativa da solidariedade. A mesma cautela se aplica ao usar os métodos centrífugos para medir a solubilidade.
Outra questão comum é se as moléculas microscópicas de medicamentos podem penetrar na camada de água injustificada, apesar da camada de muco. Revisão da literatura A estrutura mucosa revela que o tamanho dos poros da camada de muco é muito maior que um micrômetro, o que significa que mesmo moléculas microscópicas podem se mover através dela. Vários artigos experimentais fornecem fortes evidências que apóiam essa conclusão, o que aumenta a validade do efeito de partículas de partículas em ambientes biológicos reais.
Como pode Microfluxo pion Os dados são resolvidos para prever a infidelidade humana, considerando o efeito da erosão das partículas?
Para extrapolar os dados do microfluxo com precisão para a FA humana com uma consideração do efeito da deriva de partículas, muitas diferenças estruturais importantes entre o microfluxo pioneiro e o intestino humano devem ser calculadas. Nos seres humanos, a membrana intestinal contém a estrutura (dobras) e as vilosidades, o que aumenta muito a área da superfície da absorção. Por outro lado, a membrana pioneira do microfluxo é plana e carece dessas características estruturais.
A espessura da camada de água injustificada no sistema de microfluxo pioneiro também pode diferir daqueles no intestino humano. Como o efeito da deriva de partículas afeta a absorção, influenciando a permeabilidade dessa camada, é importante definir quaisquer diferenças na espessura da camada de água não estabilizada ao prever abuso humano.
Sobre Kiyohiko Sugano
Kiyohiko (Kiyo) Sugano é professor da Universidade de Ritsumeikan. Ele tem mais de 20 anos de experiência em trabalhar nas indústrias farmacêuticas no Japão e no Reino Unido (Chugai, Pfizer e Asahi Kasei Pharma). Ele obteve um diploma de bacharel e mestrado em química pela Universidade de Wasteda e doutorado em ciências farmacêuticas pela Universidade de Toho. Seus interesses de pesquisa incluem disponibilidade oralmente biológica, pois suas pesquisas e experiências são realizadas no nível molecular na reação física e química entre os medicamentos e os componentes do sistema digestivo.
Sobre Pion Inc.
Quando os dados são importantes, aplicamos os recursos de resolver o problema na caixa para ajudá -lo a chegar a uma conclusão confiante dos desafios da descrição do medicamento.
A Pion apóia o desenvolvimento de medicamentos que salvam a vida e a promoção da vida, fornecendo ferramentas para desenvolvedores de medicamentos, fórmulas e produção farmacêutica. Para desenvolvedores de drogas em um estágio inicial, ative nossas técnicas e serviços analíticos avançados No laboratório Medições que fornecem dados básicos para melhorar as decisões da seleção de candidatos e suas composições. Mais tarde, no desenvolvimento, a homogeneidade homogênea de alta pressão permite reduzir o tamanho das partículas e garantir a consistência do assento ao escopo da produção.
A Pion apóia o desenvolvimento de medicamentos que salvam a vida e a promoção da vida, fornecendo ferramentas para desenvolvedores de medicamentos, fórmulas e produção farmacêutica. Para desenvolvedores de drogas em um estágio inicial, ative nossas técnicas e serviços analíticos avançados No laboratório Intrúsculo, permeabilidade, PKA e lipofilia e fornecendo dados básicos para melhorar as decisões da seleção de candidatos e suas composições para ambas as formas de dose oral e sob a pele. Mais tarde, no desenvolvimento, a homogeneidade homogênea de alta pressão permite reduzir o tamanho das partículas e garantir a consistência do assento ao escopo da produção.
