Alimentos nos alimentos podem prevenir a proteína de resistência a medicamentos e aumentar a absorção do medicamento

Novas pesquisas mostram que algum flavonol de alimentos diários pode fechar o mecanismo de resistência aos medicamentos no corpo e pode abrir caminho para tratamentos mais eficazes, mas os obstáculos clínicos permanecem.

Ingressos: Inibição da proteína de resistência ao câncer de mama por flavonol: no laboratório, no corpo vivo e nos efeitos de silico das reações. Imagem de crédito: Daniega Maximovic / Chokestock

Em um estudo recente publicado na revista Relatórios científicos,, um grupo de pesquisadores de flavonol que impedem a proteína do câncer de mama (BCRP), que foi codificada pela subfamília da família de trichyphone de adenosina (ATP) -ABCG2, e teste se for o oposto da resistência a medicamentos resistência No laboratório E aumentar a exposição ao pilar BCRP em vão. O estudo também destaca restrições importantes e a necessidade de ter cuidado ao analisar as aplicações clínicas.

fundo

Por que alguns medicamentos só falham quando os pacientes precisam mais deles? Uma das razões é o BCRP, uma bomba de fluxo do ATP que reduz a absorção de medicamentos intestinais, reduz a penetração do tecido em barreiras como o cérebro e a placenta, acelera a droga se livrar e mudar eficácia E efeitos colaterais. Os flavonóides derivados da dieta são amplamente consumidos e alguns podem impedir o BCRP, mas seus inibidores específicos e seu impacto prático ainda não estão claros. Compreender o flavonol que impede o BCRP e a extensão da força, questões para questões do mundo real, como resistência à quimioterapia e exposição a estatinas. A questão central: o flavonol escolhido pode dominar a resistência à transportadora e aumentar a exposição a pilares do BCRP sem uma toxicidade injustificada? Mais pesquisas são necessárias para vincular esses resultados mecânicos ao uso clínico e esclarecer o efeito das diferenças de espécies e a baixa disponibilidade biológica oral do flavonol que foi observada neste estudo.

Sobre estudo

Flavonol examination was performed in MADIN-Darby Kidney Kidney Cells II (MDCKII) constantly expressing the Human BCRP control elements and MDCKII MOCK, preserved in the modified eagle medium in Dulbecco (DMM) with 37 % of the cows (FBS), and non-amino amino acids (Neaa) Pencillin dioxide (CO₂). A atividade do BCRP foi medida testando o acúmulo de porzosina em uma solução salina equilibrada em HNX (HBSS) armazenado com 4- (2- hidróxi etael) -1-pebrizini etansioponk (HEPES). Os veículos foram examinados em 2 mícrons, e qualquer coisa impedida de atividade em mais de 25 % foi movida para um teste máximo de concentração de meio inibidor (IC50) mais de 0-30 mícrons. DMSO a ≤1 % foi o carro, com Novobiocina como um item de controle positivo. Após as doses, as células foram lavadas usando sais de fosfato armazenado (PBS) e lisados com Triton X-100, e as análises foram medidas por cromatologia líquida de alta eficiência (HPLC).

O reflexo da resistência foi testado expondo as células MDCKII-BCRP e SN-38 com ou sem cada um dos poderosos 14 mícrons flavonol (5 mícrons). A viabilidade foi medida usando o brometo 3- (tiazol 4,5-diethyel-2-will) -2,5-divinil titrarídeo (MTT), dobragem reversa (RF) e concentração de toxicidade semi-celular (CC50). A dobra oposta geral (RFT) é definida como a razão de CC50 nas células que impulsionam o BCRP para CC50 em células falsas (RFT = CC50 BCRP / CC50 Mock) e é usado para medir o grau de reflexão de resistência. Use a colocação molecular do BCRP (PDB Data ID): 6FFC) via CB-DOCK2, com interações que foram imaginadas no estúdio de Discovery Biovia e as características da atividade principal da estrutura.

Nos camundongos Sprgue-Dawley (SD), o medicamento é medido por sulfasalazina por via oral (2 mg/kg) quando entregue sozinho ou se inscreve a 3,4 ‘-dimethxxelvon ou 3,6,3’, 4 ‘-outrexyflavona (a cada 5 mg/kg). Todos os procedimentos para a orientação do Comitê de Cuidados com Animais e seu uso institucional (IACUC). As concentrações plasmáticas foram medidas medindo o espectro de massa líquida -o espectro total (LC -MS/MS) usando desenho elétrico positivo (ESI+) e monitorando a reação múltipla (MRM) com um padrão interno (IS). Os parâmetros relatados incluíram a área sob a curva do tempo de concentração plasmático pela última vez -tempo de medição (Auclast), o espaço reto para o infinito (AUCINF), a união máxima (CMAX), o tempo para o máximo (Tmax) e a metade da periférica (T). O uso de salvasalazina, como o pilar BCRP do modelo em camundongos, pode avaliar a inibição do transportador intestinal, embora não trate a resistência da quimioterapia. em vão.

É importante notar que, em vãoApenas a salvasalazina (pilar do modelo BCRP) não é testada, nem um medicamento para quimioterapia. Portanto, o reflexo da resistência à quimioterapia foi demonstrado por flavonol No laboratório.

Resultados do estudo

O exame revelou que o BCRP está fluindo ativamente. A acumulação de pasossina diminuiu 69 % em células MDCKII-BCRP versus falsas, enquanto os níveis de novobiocina que foram restaurados, levando à validade da forma. De 77 flavonol testado em 2 mícrons, 22 BCRP impede mais de 25 %; O mais forte foi de 3,4 ‘dimetxxelvon (inibição de 62 %), com muitas contrapartes metoxicais e hidroxi também. O menu de músicas aplicado ao IC50: 14 flavonol IC50 mostra menos de 5 mícrons, liderados por 3,4-DIMETHXXELVON (IC50 em torno de 1,62 mícron) e 3,6,3 ‘, 4’-tetrametoxyflavona (aproximadamente 1,69 mícrons).

Funcionalmente, a expressão excessiva de CC50 do BCRP para SN-38 aumentou de 0,634 para 13,5 mícrons, de acordo com a resistência à portadora. A adição de flavonol selecionada (5 mícrons) apaga bastante essa lacuna: seis compostos, incluindo 3,7,3′-tri-hidroxisflavona, 3,4′-dimetoxyflavona, 4′-heydroxi-3,7,3′-timetoxyflavona, haviTina (3,5,3,3,3,3,3 ′-trimetono ‘ ′, 4’-tetrametoxi -flavona e retusina (5-hidroxi-3,7,3 ‘, 4’ -ttrametoxyflavona), diminuem o CC50 nas células MDCKII-BCRP para os níveis de ironia, o que indica uma reflexão quase completa. Outros produziram uma reflexão parcial, refletida nos valores de reversão total (RFT), dependendo da estrutura.

Protegendo os resultados do laboratório. Todos os 14 inibidores poderosos estavam no mesmo bolso do BCRP e estão fortemente associados (próximos ou iguais a 8,5 quilos por shopping). Os contatos repetidos incluíram o Pi-With Vinyl Alanine em A432 e B439, bem como o hidrogênio se liga a Richon em A435 e Hallion em A436. As reações estabilizadas com valina em B546 e meteneína nos complexos B549. A adição de conjuntos hidroxila prefere a ligação de hidrogênio (por exemplo, quercetina), com a adição de grupos metoxi preferidos aos corpos do tranquilo e Pi-aalil (por exemplo, 3,3 ‘, 4’-trimetoxyflavona). Um padrão equilibrado de alternativas, como em 3,5,6,7,3 ‘, 4’-hexametoxi -flavona, criando várias e fortes redes de interação.

No corpo vivo, doses de sulfasalazina com flavonol aumentaram a exposição. Somente vsavasalazina (CMAX é de cerca de 80 ng/ml; auclasta é de cerca de 183 ng · h/ml), 3,4′-dimetoxyflavona aumentou auclast cerca de 1,79 ng/ml (a cerca de 327 ng · h/ml; cmax a cerca de 162 Ng/ml (menos de 0,001) ACML (que 027 ng · h/ml; 0,05), sem alterar a metade da vida.

No entanto, as concentrações plasmáticas do flavonol testado foram muito baixas após doses orais em camundongos, indicando que seu local de trabalho primário pode ser o sistema intestinal em vez da circulação sanguínea sistêmica. Isso limita suas capacidades, em contraste com a resistência dos medicamentos no câncer fora do sistema digestivo, a menos que seja possível melhorar a disponibilidade biológica. Além disso, existem diferenças significativas nas espécies entre portadores de BCRP humano e camundongos, e os níveis de expressão de BCRP podem variar nos tecidos entre as espécies. Portanto, é necessário cautela quando esses resultados são resolvidos diretamente para os seres humanos. Também é importante para os leitores fora do campo que os modelos pré -clínicos, embora sejam muito benéficos para o mecanismo, não prevêem diretamente a eficácia ou a segurança dos pacientes humanos.

Analiticamente, selecione LC-MS/MS com níveis plasmáticos de ESI+ e MRM usando IS, permitindo parâmetros não compartilhados: Auclast e Aucinf, Cmax, Tmax e T procurando. Esses termos farmacêuticos refletem a extensão e o tempo da presença do medicamento (ou inibitório) no plasma sanguíneo, o que ajuda a esclarecer o mecanismo e o tamanho de qualquer efeito de aprimoramento da absorção.

Conclusões

Duro No laboratóriopara Em silicoE em vão Experimentos, impedem muitos flavonol BCRP, resistência SN-38 refletida, alta exposição a pilares orais do BCRP, que é evidência de que os flagelos derivados da dieta podem re-ser drogas e talvez a resposta do tratamento. Na prática, isso indica duas coisas: oportunidades para aumentar a disponibilidade biológica de tratamentos absorvidos e avisos de reações não intencionais de flavonóides. As principais restrições incluem baixa disponibilidade biológica oral de flavonol, as diferenças nas espécies e o fato de que isso em vão A reversão da resistência à quimioterapia não apareceu. As prioridades futuras incluem melhorar a exposição sistemática ao chumbo de flavonol, testar os efeitos do transporte de portadores com agentes anti -câncer usados clinicamente e verificar para verificar benefícios e segurança nas pessoas, para que médicos e pacientes possam aproveitar a modificação do BCRP em vez de estar com ela.