Ferramentas de movimento de inteligência artificial e filmes levam a uma penetração na descoberta de drogas

Cerca de 30 % de todas as infecções respiratórias são causadas por vírus da coroa, o que leva a doenças em larga escala e, em alguns casos, ao surto da epidemia e até da epidemia, como vimos Covid-19. Apesar do desenvolvimento da tecnologia líder que permite o design de vacinas preventivas, o acesso a essas vacinas não é igual a todo o mundo, especialmente em recursos baixos, bem como em outras frequências que impedem sua adoção.

Além disso, as variáveis ​​do vírus coronverus que podem ter uma infecção mais alta e atual na vacina atual e nos tratamentos antivirais. Portanto, medicamentos antivirais rápidos com uma ampla atividade contra o sistema respiratório múltiplo Coronavírus A capacidade de distribuí -lo rapidamente, pois os tratamentos orais são urgentemente necessários.

Em 2020, no início do Covid-19, uma equipe multidisciplinar de biólogos aritméticos, doenças infecciosas, química médica e desenvolvimento de medicamentos no Instituto de Engenharia do Wyss é inspirado biológico na Universidade de Harvard. Com o apoio precoce da Agência de Pesquisa de Defesa (DARPA), a equipe, liderada pelo diretor fundador da Wyss, Donald Innjper, um doutorado em medicina, procurou aproveitar as capacidades atuais de computadores e modelagem biológica do Instituto de Controle Wyss contra a doença.

Ao criar um oleoduto molecular coerente na modelagem molecular e na descoberta de medicamentos construídos em torno de programas de animação processual para o cinema, eles identificaram o medicamento disponível por via oral, aprovado pelo FDA, como um potencial agente antiviral. No entanto, para aumentar a melhoria de sua atividade, apoiando o acompanhamento da Fundação Coundors Open-Good, eles usaram esse composto químico como um lançamento para desenvolver um medicamento antiviral mais específico e eficaz eficácia Contra uma ampla gama de vírus corona. Seus resultados são publicados em Fronteiras em ciências biológicas moleculares.

Tomando vírus coronavies para filmes

Durante a Covid-19, muitos grupos de pesquisa procuraram desenvolver medicamentos que visam as superfícies externas das proteínas de altura comum pelos vírus corona, que estão associados às moléculas dos receptores na superfície das células hospedeiras e à entrada média do vírus. No início do projeto, os pesquisadores assumiram que, em vez de direcionar esses locais externos, que são vulneráveis ​​ao boom sob a pressão da vacina e dos tratamentos, o foco nas áreas ocultas da proteína Spike pode proporcionar benefícios sem precedentes.

“Pensamos que as áreas em andamento que permanecem ocultas enquanto o vírus inicialmente associadas às suas células hospedeiras, mas podem ser acessadas durante uma janela crítica de tempo ao se preparar para a fusão membranosa pode ser um local perfeito. Visando isso pode ser uma maneira de bloquear o vírus no primeiro estágio do poste,“ o projeto com ingber. “O principal desafio reside em determinar essas engrenagens animadas que podem projetar medicamentos que podem atuar como um genital global para vários vírus corônicos”.

Anteriormente, Reilly e Ingber usaram ferramentas dos efeitos especiais do filme para desenvolver modelos matemáticos para como os níveis atômicos se movem para todo o nível da célula e o usaram para fotografar movimentos durante as versões da vida humana – integração de esperma com a célula do ovo – como mostrado no curta -metragem, “The Beginning”.

A equipe usou uma abordagem semelhante ao modelo das transformações dinâmicas que a proteína SARS-CoV-2 é subir depois de vincular seus receptores e enquanto literalmente se move em direção à fusão. Para realizar essa modelagem complexa, eles moveram principalmente uma variedade de cenas estruturais de proteína de pico, que foi apreendida por outros pesquisadores em vários estágios de conexão de vírus e fusão em cristais de raios X e outros estudos. A “simulação de dinâmica molecular”, com base nas características físicas reais da proteína Spike, permitiu que eles criassem “dados artificiais” através dos quais eles podem coletar áreas na suposta sub -unidade de proteína S2 que foram submetidas a grandes mudanças mecânicas. Ao aplicar os métodos de inteligência artificial aos seus dados artificiais, eles foram capazes de localizar um local específico em uma dessas áreas com uma atividade altamente ativa que se revelou em uma etapa de pré -mistura antes de facilitar a inclusão da proteína da altura dentro da membrana da célula hospedeira. Este local principal tinha a capacidade de trabalhar como um bolso de ligação para veículos de drogas que aumentariam o trabalho para impedir a membrana e a entrada viral e, o mais importante, sua participação por diferentes indivíduos na família do vírus coronav.

Alvo em movimento da anestesia

Para identificar medicamentos que podem ser cuidadosamente adequados com a bolsa de fixação esperada na sub -unidade de pico, os pesquisadores foram examinados por cerca de 10.000 medicamentos existentes e classificados de acordo com as associações de ligação esperadas com o bolso. A ligação mais alta estava disponível oralmente no bemcentinibe, que permaneceu nos estudos de posicionamento molecular e de Ai-i-i-iabled e se ligam fortemente por múltiplas mudanças estruturais às quais toda a região estava finalmente sujeita no estágio de pré-fusão. De fato, a equipe, com a experiência de desenvolver medicamentos dos principais cientistas do Wyss Selfie Burner, PhD, e o diretor sênior de Wyss, tradução de P&D, Ken Karlson, PhD, mostrou que o bementinibe efetivamente impede sua infecção por Sars-Cov-2 de células de Rouran humano que expressam os destaques de ACE2.

Curiosamente, o efeito da infecção por bemcentinibe também foi observado por outros pesquisadores, e o bemcentinibe já melhorou os resultados clínicos em um ensaio clínico com pacientes com Covid-19 no hospital. Mas era geralmente assumido que o medicamento precisava trabalhar com seu objetivo original, que é a proteína AXL quinase, que ajuda a aumentar o crescimento de células cancerígenas.

Para provar que o bemcentinibe alcançou sua atividade antiviral por meio de nosso mecanismo proposto e maior eficácia melhorada, precisávamos criar compostos estruturalmente semelhantes semelhantes que não tenham nenhuma aproximação com o AXL, mas reservamos sua aproximação com um bolso pré -proteínas. “

Charles Riley, PhD, ex -cientista do Wyss

Joel Moore, PhD, químico médico talentoso, projetou uma série de veículos novos, dos quais, melhor, chamado WYS-633, impedem a entrada de vírus SARS-CoV-2 nas células pulmonares, assim como o Bemcenterib, e sem a associação com a AXL. O WYS-633 também impediu SARS-CoV-1, MERS e várias variáveis ​​SARS-CoV-2 de células infectadas, indicando que a abordagem já pode levar a um medicamento amplamente antiviral contra vários vírus corônicos.

Para aumentar a melhoria dos recursos semelhantes a medicamentos para o WYS-633, com o olhar para a disponibilidade biológica oral, a equipe realizou outra rodada de química médica e a análise aritmética que apóia a inteligência artificial, No laboratório O teste, coroado no WYS-694, é um composto antiviral de 12,5 vezes. Em um passo final decisivo, Burner, Charmerson e outros membros da equipe testaram o WYS-694 como um tratamento preventivo oral em camundongos que expressam os receptores Humanos ACE2, que foram afetados pelo vírus SARS-CoV-2. Enquanto o bemcentinib e o WYS-633 falharam em reduzir ViralA carga viral WYS-694 em animais reduziu mais de 4 vezes e descarrega drasticamente SARS-CoV-2.

Embora previsões matemáticas adicionais tenham apoiado o algoritmo do Google Learning do Google de nossa hipótese central, teremos que provar que o WYS-694 está relacionado com precisão ao local de destino que definimos na subunidade de SPKE por meio de estudos estruturais detalhados, e essa interação sozinha não permite qualquer outro alvo em potencial à atividade da anti-proteína, disse ele. “Mas os resultados que alcançamos são muito convincentes e abrem uma nova maneira de lidar com o surto da doença”.

“Com o objetivo de um medicamento oral, que é amplamente proibido por vários vírus corônicos, mesmo como tratamento preventivo, colocamos deliberadamente a fita na altura máxima”, disse os autores seniores Ingeber. “However, our integrated approach has proven to integrate the new calculations and experimental techniques that depend on artificial intelligence that they are incredibly strong in achieving this goal. Besides producing a promising new drug that can be useful in future respiratory epidemics, this approach carries great potential to discover medicines against a number of families in other viruses, including membranes proteins in viruses, measurement, and measurement. Ingber is also Judah Folkman é professor de biologia vascular No Harvard University Medical College e no Boston Children’s Hospital e Hansjörg WYS Professor de Engenharia Biologicamente Inspirada Em Harvard John A. Polson Engineering and Applied Sciences.

Autores adicionais do estudo Shandobown e Austin Paul foram. O estudo foi apoiado pelo Instituto Wyss da Universidade de Harvard, um contrato da DARPA (de acordo com o contrato #HR0011-20-2-0040) e financiamento adicional da Charitable Labor Foundation, da instituição única e do Alfred B. Slon.