Nova estratégia de drogas dobra a otimização das células cancerígenas, a eficácia da quimioterapia duplica

Em uma abordagem completamente nova ao tratamento do câncer, os engenheiros biomédicos da Northwestern University dobraram a eficácia da quimioterapia em experimentos com animais.

Em vez de atacar diretamente o câncer, a estratégia do primeiro tipo impede que as células cancerígenas enfrentem o tratamento, a doença é mais fácil de atingir com o uso de medicamentos. Não apenas a abordagem erradicou completamente a doença perto da conclusão das culturas celulares, mas também aumentou a eficácia dramática. Quimioterapia No modelo de mouse de câncer de ovário humano.

É estudo Publicado Em Ação da Academia Nacional de Ciências.

“As células cancerígenas são ótimos adaptadores”, disse Wadim Backman, do noroeste, que liderou o estudo. “Eles podem ser adequados para quase qualquer coisa que lhes joga. Primeiro, eles aprendem a evitar o sistema imunológico. Então, aprendem a se adaptar à quimioterapia, imunoterapia e radiação. Quando se opõem a esses tratamentos, vivem por um longo tempo e vivem para mutação. Não estávamos prontos para matar células cancerígenas diretamente.

Backman é professor de engenharia e medicina da família Sachs na McCormic School of Engineering da Northwestern, onde dirige o Centro de Genômica Física e Engenharia. Ele era Robert H na Northwestern University. Luri também é membro do Centro de Câncer Abrangente, do Instituto de Processos de Química da Vida e do Instituto Internacional de Nanotecnologia.

A cromatina é importante para a existência de câncer

O câncer tem muitas características distintas, mas uma característica destaca todos eles: sua capacidade incansável de sobreviver. Mesmo é bombardeado por Sistema imunológico E tratamento médico rigoroso, o câncer pode reduzir ou diminuir seu crescimento, mas raramente desaparece. Enquanto as mutações genéticas contribuem para essa resistência, a mutação é muito lenta em explicar a rápida sobrevivência das células cancerígenas.

Em uma série de estudos, o backman e sua equipe descobriram um mecanismo fundamental que explica essa habilidade. Uma organização complexa de materiais genéticos CromatinaOs medicamentos mais poderosos determinam a capacidade do câncer de favorável e sobreviver diante dos medicamentos mais poderosos.

Um grupo de macromoléculas, incluindo cromatina -DNA, RNA e proteína – é suprimido ou expresso no gene. Para ajustar dois metros de DNA, que inclui o genoma dentro de apenas um centésimo de espaço dentro de um núcleo celular, a cromatina é embalada extremamente apertada.

Através de uma combinação de imagem, simulação, modelagem de sistemas e experimentos VIVO, a equipe do Backman descobriu que a arquitetura tridimensional desse embalagem não apenas controla que os genes são expressos e como as células respondem ao estresse, mas permite que as células obtenham as memórias do padrão de transcrição de genes fisicamente na geometria da embalagem.

O sistema 3D de genoma atua como um sistema de auto-docente, muitos algoritmos de aprendizado de máquina. Como aprende, esse sistema converte continuamente milhares de domínios nanoscópicos de embalagem de cromatina. Cada domínio armazena parte de uma memória de transcrição celular, que decide como a célula funciona. Durante a vida de alguém, esses domínios de cromatina específicos de células são formados, fortalecidos por experiências celulares, armazenadas e reescritas. Os problemas com essa memória transcricional podem levar a doenças como câncer e doença de Alzheimer e também podem levar ao envelhecimento.

No caso do câncer, quando a embalagem da cromatina é desorganizada, uma célula exibe mais plasticidade – ou aprimora a capacidade de se adaptar – permite que eles aprendam a se opor a tratamentos como quimioterapia.

Reprogramação da cromatina para promover a quimioterapia

No novo estudo, o backman e sua equipe desenvolveram um novo modelo computacional, que usa a física como afetar os obstáculos da sobrevivência da célula cancerígena contra a quimioterapia com a embalagem de cromatina. Depois de implementar novos modelos em uma variedade de células cancerígenas e classes de medicamentos quimioterápicos, a equipe descobriu que essa célula poderia fazer uma previsão precisa da existência – antes do início do tratamento.

Como a embalagem da cromatina é importante para a sobrevivência das células cancerígenas, os pesquisadores pensaram o que poderia acontecer se mudar de arquitetura de embalagem. Em vez de desenvolver novos medicamentos, ele examinou centenas de compostos de medicamentos existentes para encontrar candidatos que poderiam alterar o ambiente físico dentro do núcleo celular para modificar a embalagem da cromatina.

Finalmente, a equipe selecionou o celecoxib, um medicamento anti-inflamatório aprovado pela FDA que já está no mercado. Frequentemente prescrito para tratar a artrite e as condições cardíacas, o celecoxib tem um efeito colateral da mudança de empacotamento de cromatina.

Backman disse: “Muitos medicamentos, incluindo o Celcoxib, podem regular a cromatina e suprimir a plasticidade”. “Com essa abordagem, agora podemos projetar estratégias que se coordenam com a quimioterapia ou outros tratamentos existentes. A descoberta importante é eles mesmos. Este medicamento especial prova exatamente o ponto”.

Rachel, uma estudante de graduação no laboratório do Backman, disse: “Este estudo abre o novo caminho terapêutico para tratar o câncer que pode complementar os tratamentos existentes”. “É emocionante ver como estamos abrindo os mistérios da organização do genoma por meio de abordagens multi -descrito, e este artigo é um forte resultado desse esforço”.

Resultados práticos

Segundo o backman, o celecoxib e os medicamentos similares podem se tornar uma nova classe de compostos, chamada regulador de plasticidade transcricional (TPR), projetado para modificar a deformação da cromatina para impedir as capacidades adaptativas das células cancerígenas. Os pesquisadores descobriram que, com a quimioterapia padrão, o número de células cancerígenas aumentou bastante.

Depois de provar sua eficácia nas culturas celulares, o backman e sua equipe queriam demonstrar sua capacidade em um sistema biológico mais realista. A equipe adicionou paclitaxel (uma quimioterapia comum) com celecoxib a um modelo de camundongo de câncer de ovário. Experimentos revelaram que a combinação reduziu CâncerAs taxas de adaptação e a proibição do desenvolvimento do tumor melhoraram – para reduzir o paclitaxel sozinho.

Backman disse: “O modelo animal que usamos tem um poder futuro incrível para o que acontece em humanos”. “Quando os tratamos com uma dose baixa de quimioterapia, o tumor continuou a crescer. Mas, assim que associamos a quimioterapia ao candidato do TPR, vimos uma proibição muito importante. Dobrou a eficácia”.

Ao tornar a quimioterapia mais eficaz, a nova estratégia pode potencialmente permitir que os médicos determinem a baixa dose de quimioterapia para seus pacientes. Menos, porém eficaz, a dose pode reduzir o ônus dos efeitos colaterais danificados da quimioterapia. Isso marcará uma melhoria significativa durante o conforto e experiência geral dos pacientes Tratamento do câncerAssim,

“A quimioterapia pode ser tão rígida no corpo”, disse o backman. “Muitos pacientes, bastante sensatos, às vezes escolhem para quimioterapia. Eles não querem sofrer para viver por alguns meses. Talvez reduzindo que a dor mude a equação”.

Direções futuras para outras doenças

Até agora, Backman se concentrou apenas no câncer, mas ele sente que a modificação da deformação da cromatina pode ser a chave para o tratamento de várias doenças complexas, incluindo doenças cardíacas, doenças neurodinativas e muito mais. Embora a maioria das células em um organismo multicelular compartilhe genomas semelhantes precisos, existem centenas de tipos de células como ossos, neurônios, pele, tecido cardiovascular, sangue e assim por diante.

Percebendo regras físicas quantos tipos diferentes de células são com diferentes funções, o resultado do mesmo conjunto de instruções é importante; A deformação da cromatina e da memória transcricional celular permite que todos “perdem” todos os diferentes tipos de células que expressam os genes para expressar sua função celular especial corretamente e trabalhar coerentemente com as células ao seu redor.

Backman disse que algumas doenças complexas, em vez de completamente devido mutação genéticaAmbas as mutações e nas células podem ser ligadas perdendo suas memórias transcricionais corretas. A desvantagem de uma linhagem transcricional específica para o tipo de célula nos neurônios está associada à neurodijenreção de fase inicial.

As células também podem esquecer o que os genes expressam quando passam por estresse, e essa expressão errada pode ser escrita na memória celular, o que pode causar função celular ou até danos à doença. A reprogramação pode ajudar a restaurar as memórias corretas das células de deformação da cromatina, possivelmente capazes de devolvê -las a uma posição normal.

“Em muitas doenças, as células esquecem o que devem fazer”, disse o backman. “Muitas doenças impressionantes do século XXI, em grande parte, pertencem à memória celular. Cada célula em nosso corpo contém vários milhares de domínios de cromatina, que são os elementos físicos reais da memória transcricional. Cada célula tem essa complicação computacional é igual ao computador da maçã de 1984.

“As células mantêm a memória por um longo tempo, mas também podem desenvolver memórias espontâneas ou perder memórias. As células cancerígenas levam ao seu pico. Acho que o que descobrimos aqui é o código -fonte de memória celular”.