O estudo constata que o controle do açúcar no sangue na metformina começa no cérebro, não apenas no fígado.

Os cientistas descobrem como a metformina tem como alvo uma baixa dose de caminhos cerebrais para reduzir o açúcar no sangue, o que abre métodos novos e mais inteligentes de tratamentos.

Ingressos: A metformina de baixa dose requer Rap1 para seus anti -diabetes funcionam. Imagem de crédito: Kateryna Kon / Shutterstock

Em um estudo recente publicado na revista Progresso científicoOs pesquisadores testaram se são doses baixas e clínicas de glicose na metformina diminuíram pela inibição da proteína associada ao RAS 1 (Rap1) no núcleo ventricular (VMH) do cérebro.

Os modelos clássicos colocam o trabalho funcional no fígado através da proteína adenosina-5 ′ -‘- (AMPK), mas o trabalho mais recente adiciona adenosina 3 ‘, 5’ monoposfat (acampamento), objetivos de mitocôndrias e até efeitos intestinais, incluindo, Glucagon-Lubbptide -1 (GLP -1) e o 15º fator de crescimento e diferenciação (GDF15). Central Sistema nervoso É bem organizado pela glicose através dos círculos subcontinentes, para que até pequenos sinais de drogas no cérebro possam transformar completamente o metabolismo do corpo.

Ainda há incerteza sobre a importância relativa desses caminhos em doses de metformina clinicamente relacionadas. As doses baixas de metformina podem funcionar através de um caminho nervoso? O presente estudo aborda essa questão e destaca a necessidade de mais pesquisas dissecar os caminhos cerebrais para o regulador.

Os pesquisadores usaram ratos para testar um caminho baseado no cérebro. Eles compararam ferramentas naturais com camundongos Rap1ΔCNs, que é uma saída do Rap1 do cérebro frontal causado pela exclusão de Rap1a e Rap1b na proteína baseada em cálcio/cálcio. Todos os ratos receberam uma dieta de alto gordura para aumentar o açúcar no sangue (alto açúcar no sangue). Eles receberam doses únicas dentro do peritônio de agentes anti-diabetes, como metivormina (betuanida), rosigligon (tiazolidona), exendina-4 (receptores GLP-1), tempo de glicose e tempo de glicose. O teste metaforina-resposta é usado a 50-150 mg/kg de testes GTTS com o espaço em análise de curva (AUC).

Para investigar o trabalho central, a metformina foi entregue pela injeção dentro do ventrículo (ICV) (1-30 microgramas) em camundongos obesos causados pela dieta, com controles alimentares e controle de peso corporal. A fisiologia elétrica em fatias de sub -mulch avaliou como a metformina altera a liberação de células nervosas, SF1 (SF1) no VMH. Experiências funcionais essencialmente ativas (RAP1V12) usando um vírus associado ao AAV em VMH ou Rosa26-LOX-Stop-LOX (LSL) -arp1v12 x Camkiα-CROSS para aumentar a atividade do RAP1 do CNS. Os resultados incluíram glicose no sangue, portadores de glicose e desenhando mapas C-Fos para ativar as células nervosas.

O Rap1 omitido nos neurônios frontais produziu um defeito seletivo na resposta da metformina. Em excelentes controles, a metformina reduziu o açúcar no sangue, mas os ratos RAP1CNs não mostraram cortes significativos na glicose na metformina, apesar das respostas naturais a outros fatores anti -diabetes. Assim, a capacidade de reduzir a glicose global estava intacta, no entanto, o efeito da metformina perdido especificamente quando o Rap1 estava ausente.

Esses estudos seletivos de resposta à dose foram cobrados. A 50-150 mg/kg, diminuindo a metformina de glicose no sangue nas ferramentas de controle dependentes da dose (quantidade pela AUC), mas as mesmas doses falharam em camundongos Rap1ΔCns. O GTTS mostrou que a metformina de baixa dose melhora a tolerância nos controles, enquanto os camundongos Rap1ΔCNs obtiveram apenas esse benefício na exposição acima dos medicamentos (≥200 mg/kg), o que significa que altas concentrações podem exceder o curso do cérebro. Isso destaca que a condição cerebral RAP1 para doses baixas de metformina relacionada a baixas relacionadas, enquanto as doses mais altas e menos relacionadas provavelmente operarão através dos mecanismos periféricos.

Direcionou diretamente o cérebro. A metformina ICV (baixa de 1 a 10 microgramas) reduziu acentuadamente a glicose no sangue em camundongos obesos causados pela dieta e em modelos que sofrem de deficiência de leptina (OB/OB) e modelos de tratamento de esteripostosina, independentemente da alimentação e sem perda de peso, indicando o efeito do glicrami por mediação central em pequenas doses em comparação à conexão regular.

C-Fos definem os neurônios responsivos para a metformina como VMH. A fisiologia elétrica mostrou que a metafornina é extraída pelos neurônios VMH SF1 e um tiroteio; Essa resposta foi amplamente cancelada quando o Rap1 foi removido dos neurônios SF1, que inclui o nó Rap1 VMH como a refeição da metformina.

O lucro da hereditariedade e a perda do trabalho fortaleceram causais causais. Nos camundongos Rap1CNSv12 (Rap1 é principalmente ativo no cérebro frontal), o açúcar no sangue e a falta de tolerância foram maiores, e a metformina não melhora mais as viagens de glicose durante o GTTS. Da mesma forma, forçando a expressão de Rap1v12 na VMH usando AAV, desmontou a redução grave e crônica da glicose pela metformina e obstruindo as melhorias causadas pela metformina na tolerância à glicose. Pelo contrário, a exclusão de Rap1 especificamente nos neurônios SF1 reduziu o açúcar no sangue ao mesmo grau de metformina e eliminando qualquer efeito nítido ou crônico do medicamento. Juntos, essa manipulação mostra que o efeito terapêutico da metformina requer a inibição do RAP1 nos neurônios VMH SF1.

O contexto farmacêutico é importante, pois as concentrações de líquido cerebral da metogenina e líquido pélvico em doses terapêuticas são ~ 0,5-10 وم Micromolar, muito menores que os níveis hepáticos ou intestinais. Nesse intervalo, a metformina ativou os neurônios SF1 e reduz a atividade do RAP1, de acordo com um mecanismo central muito sensível que domina doses baixas, enquanto as doses mais altas e menos clínicas provavelmente recrutarão caminhos periféricos e podem exceder os requisitos do RAP1 do SNC. O estudo não exclui a possibilidade de efeitos diretos da metformina nos tecidos periféricos, como o fígado e o intestino, em doses mais altas.

Em camundongos que carecem de Rap1 nervoso, a glicose é frequentemente reduzida no sangue básico, o que pode reduzir o efeito notável do gerenciamento da metformina (“o efeito do piso”). No entanto, mesmo em grupos idênticos ao glicum no sangue, a metformina não conseguiu reduzir a glicose em camundongos Rap1ΔCNs, mas é eficaz nos controles.

O estudo também indica a participação potencial de outros organizadores, como a proteína de troca que foi estimulada diretamente pelo Campo 2 (EPAC2), ao ativar o RAP1 no cérebro, bem como os possíveis vínculos ao caminho APK Lysuzumi. Embora isso não tenha sido testado diretamente neste estudo, representa uma maneira promissora de pesquisar no futuro.

Para resumir, este estudo determina o primeiro mecanismo no cérebro para a metrofilina na exposição terapêutica: doses baixas que impedem Rap1 nos neurônios VMH SF1 para diminuir a glicose no sangue. O efeito é seletivo da metformina entre os fatores baseados no gerenciamento de alimentos e medicamentos nos Estados Unidos e é perdido quando o Rap1 do CNS é excluído ou ativado principalmente, mas é recuperado em doses clínicas muito altas e mais baixas que provavelmente operarão. Embora os resultados destacem a importância do caminho VMH Rap1 em doses baixas e clínicas, elas não excluem mecanismos periféricos em doses mais altas ou em outros contextos. Para pacientes e médicos, esse caminho cerebral ajuda a explicar o motivo do trabalho de doses modestas e consistentes e indica o sinal central do Rap1 como objetivo de melhorar os tratamentos com diabetes que coordenam o fígado, os músculos e o intestino.