Parap inibidor para evitar danos ao DNA nas células T durante o tratamento obstrutivo do câncer aumenta a eficácia antitumoral

Os medicamentos contra o câncer chamados inibidores da PARP têm uma reputação surpreendente: mesmo sendo o principal tratamento para muitas formas de câncer, eles podem danificar as células T que matam o câncer e interrompem a capacidade de terapia significativa. A nova pesquisa de cientistas médicos na China está revelando métodos para remover essa obstrução, prevenindo danos colaterais induzidos por PARP às células T.

Uma equipe multidisciplinar de pesquisadores em Wuhan, trabalhando em várias instituições associadas, desenvolveu métodos para evitar danos e mostrou que isso aumenta a eficácia dos medicamentos contra tumores ovarianos e pode ajudar a expandir o uso geral de barreiras PAP. A família de medicamentos para inibidores do PARP consiste em mais de meia dúzia de medicamentos, e os mesmos problemas são constantemente visíveis neles, os investigadores dizem que o Hospital Tongji, a Faculdade de Medicina Tongji e a Universidade de Ciência e Tecnologia de Huzong participam de estudos.

Escrever No diário Terapia de tradução científicaPesquisadores de Wuhan dizem que a PARP se tornou remédios padrão para inibidores Epitélio ovariano -câncerO câncer ginecológico mais mortal. No entanto, os inibidores da PARP não podem frequentemente eliminar o tumor por conta própria. Os médicos tentaram combinar medicina PARP com imunoterapia, como Inibidor da sonda imuneMas os resultados foram misturados, causando outra obstrução na saga de tratamento da PARP.

O autor principal do estudo, o Dr. Jiao Liu, escreve: “Sete inibidores da PARP administrados por via oral receberam aprovação global para o tratamento de câncer de ovário, mama, próstata e pâncreas”.

Liu, pesquisador do Departamento de Ginecologista do Hospital Tongji, disse que a PARP foi desenvolvida com um modo muito específico, tendo em mente os inovadores: DNA -Tumor Zero no DNA. Um problema significativo é a capacidade dos medicamentos de danificar o DNA de células T combatendo o câncer.

Os inibidores de polimerase-PARP de poli (ADP-ribose) foram realmente projetados para promover a atividade das células T para melhorar a imunidade antitumoral. Em outras palavras, as células T a persuadirem em uma luta contra a maliciosidade. De fato, trabalhe contra o inibidor Câncer Estragando a capacidade do tumor para reparar seu DNA danificado por tratamento. Um segundo ponto do ataque é coabitar células T para provocar guerra.

Mas os resultados do tratamento de pacientes com inibidores da PARP já provaram ser decepcionantes, embora os inibidores da PARP usassem regularmente regularmente no tratamento do câncer de ovário, mas para muitos outros tipos de tumores. A perda de células T é predominante em todas as formas de câncer tratadas com inibidores da PARP, relatam Liu e colegas.

E até agora há outro problema: apesar do uso generalizado de drogas, a equipe de Wuhan descobriu que os inibidores da PARP geralmente não podem eliminar o tumor sem a ajuda de drogas anticâncer adicionais.

“Descobrimos que as células T dos pacientes mantêm danos no DNA durante o tratamento inibitório da PARP, o que reduz a eficácia do tratamento”, disse Liu, não apenas as células TE danificaram o DNA, mas também diminuíram a espalhada das células T e a apoptose nas células T. A equipe valorizou os danos no DNA de células T em modelos e amostras de camundongos tecido humanoAssim,

Em relação às amostras humanas estudadas em pesquisa, Liu e colegas examinaram pré -e após amostras de tratamento de pacientes epiteliais do câncer de ovário. Os testes de pós -tratamento mostraram que os compostos PARP danificaram o DNA das células T dos pacientes e desacelerar a disseminação das células, que forçaram as células T a um caminho que terminou em uma morte celular programada.

Usando o CRISPR, a LIU e a equipe de pesquisadores notaram que os inibidores da PARP danificaram as células T através de um mecanismo associado à enzima PARP1. A remoção dos genes de PARP1 nas células T ou a mutação dos locais de ligação da proteína reduziu o dano ao DNA e promoveu a eficácia dos inibidores da PARP em camundongos, sozinhos ou em combinação com o alapariber do inibidor do ponto de verificação imune.

A equipe de Wuhan também projetou as células T do carro que poderiam tolerar os inibidores da PARP e viram que essas células destruíram o epitélio Tumor demeberia Mais eficazmente do que as células T padrão do CAR. Em seu estudo de camundongos, a equipe de Liu e os investigadores descobriram que a captura menor que o PARP1 para reduzir os danos ao DNA e melhorar as reações do tumor para combinar inibidores da PARP.

O estudo, no entanto, apontou para uma contradição que ficou chocada e complicada. Enquanto os inibidores da PARP geralmente resultam em erradicação de tumores incompletos, o que pode levar a Tratamento Falha, também demonstrou que os compostos aumentam as respostas imunes antitumorais medievais de tee, o que pode causar a oportunidade de eliminar continuamente as células cancerígenas residuais.

Liu e colegas concluíram: “Este estudo destaca a relevância do PARP (inibitório) para as células T e danifica os danos ao DNA às células T e sugerem oportunidades para melhorar a eficácia da PARP (inibitória) na forma de monoterapia ou em combinação com imunoterapia”.

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