Proteína de engenharia silenciando as células T prejudiciais na doença auto -imune

A proteína de engenharia provavelmente desliga o tipo de células imunes a danificar os tecidos como parte do diabetes tipo 1 e a hepatite, a esclerose múltipla aparece, um novo estudo em camundongos.

Nessas doenças auto -imunes, as células T visam acidentalmente os tecidos do corpo, em vez de invadir vírus ou bactérias, como fazem durante as respostas imunes naturais. Os tratamentos que se concentram no TTI estão em longe, porque seu trabalho é amplamente enfraquecido pelo sistema imunológico e cria o risco de infecções e câncer.

Foi publicado na Internet em 30 de junho na revista célulaO estudo revelou que a adesão a dois grupos de proteínas (sinais) em células T, incluindo uma frequentemente presente nas células T envolvidas em doenças autoimunes, fecha essas células T de maneira limitada.

Usado por pesquisadores da Universidade de Nova York Langon Health, da Academia Chinesa de Ciências e da Universidade de Zhejiang, um estudo que foi construído sobre a biologia que a equipe descobriu recentemente para projetar um órgão antibiótico ligado a cada um dos complexos de células TT, a moda automática de tt-3 no Moda de Moda Automática no Moda Automático.

Os anticorpos são proteínas feitas pelo sistema imunológico que descreve sinais específicos de células para criar o sistema imunológico. Os pesquisadores aprenderam décadas atrás ao engenheiro de anticorpos para atingir certas partículas como tratamentos e, recentemente, anticorpos que estão anexados a dois objetivos.

Encontramos um mecanismo complexo que permita o tratamento com terapia precisa para doenças autoimunes conduzidas pelas células T, que atualmente carecem de tratamentos imunológicos eficazes. “

John Wang, PhD, Autor Co -Estudo, Professor Assistente do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Nova York

Ela segurou no lugar

Os resultados do estudo são baseados na existência em Células T. Receptores de TCRs e pontos de inspeção. Embora os TCRs, embora partes de bactérias ou vírus invasivos sejam adequados para ativar as células T, elas são operadas por proteínas do corpo no corpo em doenças autoimunes. Os pontos de verificação LAG-3 também são executados por parceiros de sinais específicos, mas quando isso acontece, ele tem um efeito oposto para os TCRs, o que leva à supressão da atividade das células T.

Também é importante para os resultados do novo estudo que as moléculas de TCR que seguem a TCR devem ser apresentadas aos receptores de células T por outro grupo de células imunológicas que “engolem” estrangeiras (por exemplo, micróbios) ou substâncias físicas e exibidas em suas superfícies através de grupos de proteínas chamados apenas os principais textos que compostos (MHC-II) somente os pequenos grupos de proteínas.

“Com a superfície que se aproximava da célula Ti perto do MHC-II, que serve a molécula de gatilho TCR, os receptores de células T estão particularmente se aproximando do LAG-3”, disse o autor do primeiro participante, Jasper Du, um estudante de medicina do terceiro ano do Dr. Wang Laboratory. “Pela primeira vez, descobrimos que essa proximidade é essencial à capacidade do LAG-3 de entrar em contato com a atividade da célula T novamente”.

Mecanicamente, a equipe de pesquisa descobriu que perto do LAG-3 permite que ele se atenha a uma parte solta dos receptores de células T denominadas CD3ε (como duas bolas de óleo que interagem). Verificou -se que esse cotovelo retira CD3ε suficiente para interromper sua interação uma enzima chamada LCK, que é muito importante para ativar as células T. Os pesquisadores disseram que o MHC-II pode teoricamente se conectar a LAG-3 e TCR ao mesmo tempo, mas não o suficiente para aumentar a capacidade do LAG-3 de entrar em contato com as células T.

Além disso, “pontos de verificação” como o LAG-3 são usados ​​pelo sistema imunológico para interromper as células T quando os sinais certos, que são fornecidos pelas células normais, são acumulados para evitar o auto-ataque (autoimune). As células cancerígenas adiarem partículas de sinal baseadas em pontos de verificação e sabotar a capacidade das células T de atacá -las. Os tratamentos chamados inibidores do ponto de inspeção contradizem esse efeito.

O LAG-3 interrompe as células T, mas com menos facilidade devido aos seus requisitos espaciais de outro ponto de verificação chamado PD-1. Esse recurso faz com que os inibidores do LAG-3, pois o tratamento do câncer anticâncer é um dos tratamentos de anticorpos instalados no PD-1 que se tornou o pilar básico, mas é provável que seja melhor quando o sistema imunológico estiver excessivamente ativo e a supressão das células T alvo é necessária para o efeito seguro máximo.

Com base na descoberta do papel crucial da proximidade do TCR à função LAG-3, a equipe de pesquisa projetou uma molécula que impõe um close-3/TCR para obter uma melhor inibição de TCR com base nas respostas das células T. Os anticorpos foram mantidos “especialmente duplos” LAG-3 e receptores de células T, juntamente com mais poder que o MHC-II, e sem confiar neles.

O corpo dos anti-autores existentes é chamado de escritor ou partes das células T-3-TCR e efetivamente as células T reprimidas e reduzem o dano inflamatório das células produtoras de insulina (inflamação de lavagem) nos camundongos tratados com uma versão de diabetes 1. Em modelos autoimunes de hepatite, o tratamento de bits é reduzido da infiltração de células T e danos no fígado.

Com modelos de diabetes e hepatite, amplamente acionados por um tipo de célula t (CD8+), a equipe também usou um modelo de mouse de esclerose múltipla conhecida por ser impulsionada pelo tipo de segunda célula T principal (CD4+). A equipe lidou com camundongos expostos ao desenvolvimento de esclerose múltipla com peças preventivas de curto prazo antes que os sintomas da doença apareçam, e os camundongos tratados tatuaram a doença de acordo com a medida padrão.

“Nosso estudo fornece nossa compreensão da biologia do LAG-3 e pode melhorar mais projetos terapêuticos baseados em proximidade, e sua orientação espacial é como bits Imunoterapia O primeiro autor, Jia, você, um cientista de pesquisa do Dr. Wang Laboratory, para outras doenças humanas, disse.

Juntamente com o Dr. Wang, os autores entrevistaram o estudo Jack Wei Chen, do Departamento de Biologia Celular e do Departamento de Doenças do Coração da Faculdade de Medicina do Segundo Hospital da China; Da mesma forma, Giggo Lu é um dos principais laboratórios estaduais da Organização e Intervenção de Lagini, o Instituto de Biotecnia, a Academia Chinesa de Ciências.

Além disso, outros autores da Faculdade de Medicina da Universidade de Nova York, Jia Liu, Qiao Lu, Connor James, Ryan Foster e Eric Rao no Departamento de Patologia da Universidade da Universidade de Nova York; Meng-Ju Lin e Catterine pe-ju lu no Hansjörg Wyss. Michael Cammer, no Microscópio Core, Departamento de Tecnologia de Pesquisa Avançada, e Shahi Koide, do Centro de Câncer Permotter. Também fez contribuições importantes para a Hua Chen no Laboratório Estadual principal de Organização e Intervenção de Lagini, o Instituto de Biotecnia, a Academia Chinesa de Ciências e Yong Chang da Academia Chinesa de Ciências; Wei Hu e Jie Gao no Segundo Hospital Subordinado, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang; Weiwei Yin está no principal laboratório de engenharia biomédica do Ministério da Educação, da Faculdade de Engenharia e Ferramentas Biomédicas, bem como na Universidade de Zhejiang.

O estudo foi apoiado principalmente pelos programas para tradução do Judith e Start Corton Center for Autoimune na NYU Langone Health. O estudo também foi financiado melanoma Spore e NIH R37CA273333, NIH/NIAMS T32 (AR069515-07). A análise física biomédica deste trabalho também foi apoiada por múltiplas doações dos fundamentos da Ciência Nacional na China (32090044, T2394512, 32200549 e T2394511).

Dr. Wang e DU são incluídos como inventores de patentes suspensas relacionadas ao estudo. A NYU Langone Health e suas chances tecnológicas formaram uma empresa e seus projetos relacionados a uma empresa emergente relevante, a Remunix Inc., com o Dr. Wang como fundador e acionistas, para licenciar e comercializar patentes. Além disso, o Dr. Wang como consultor de genoma em Rootpath, Bristol Myers Squibb, Lav, Regeneron e Hanmi. O Dr. Koide relatou que os interesses da Aethon Therapeutics e Revalia Bio não estão relacionados a este estudo. Esses relacionamentos são gerenciados de acordo com a NYU Langone Health.